Váltson etravirinről doravirinre az antiretrovirális kombináció részeként (SWEED)

A HIV-fertőzés halálosból krónikussá válását az antiretrovirális kezelés (ART) fejlesztésének és hozzáférésének előrehaladása tette lehetővé, ami azt is eredményezte, hogy a PLWH-fertőzöttek várható élettartama megközelítette a nem fertőzöttekét. Ezenkívül az elmúlt néhány évben új a gyógyszerek és a híradások jobb hatékonyságot, biztonságot és tolerálhatóságot kínáltak. Az UNAIDS 95-95-95-ös célja, azaz a PLWHIV 95%-ának diagnosztizálása (1. 95.), a HIV-vel diagnosztizáltak 95%-ának ART ellátása (2. 95.), és a vírusszuppresszió elérése az ART-ban részesülő betegek 95%-ánál (3. 95), több országban megvalósul. A koncepció 2016-os bevezetése óta erősödtek a felhívások egy negyedik cél hozzáadására, azaz a HIV-fertőzöttek életminőségének javítására. A kettős cél a kezelés hosszú távú tartóssága és az életminőség javítása, a személyre szabott kezelésre összpontosítva.

Az ART váltása vagy egyszerűsítése a HIV-szuppresszió hátterében javíthatja a tabletták terhelését, az adagolás gyakoriságát, a biztonságot, a tolerálhatóságot és/vagy az élelmiszerszükségletet. Időnként az ART váltása vagy egyszerűsítése választható, például a több táblagépet egy tablettázó kezeléssé (STR) konszolidálni. Más esetekben ki kell küszöbölni a gyógyszer-gyógyszer interakciókat (DDI) és/vagy minimalizálni kell az aktív vagy potenciális kezeléssel összefüggő mellékhatásokat (AE). Az ART váltásának vagy egyszerűsítésének alapelve a virológiai szuppresszió megőrzése a jövőbeni ART lehetőségek veszélyeztetése nélkül.

Az etravirin, egy második generációs NNRTI hatásosnak bizonyult azokon a HIV-törzseken, amelyeknél a reverz transzkriptáz korábbi rezisztenciamutációi befolyásolják más NNRTI-ket, például a nevirapint, efavirenzt vagy rilpivirint. Még mentőterápiában is alkalmazták, darunavirral és raltegravirral együtt, multirezisztens törzsekkel rendelkező, kontrollálatlan betegeknél. Az etravirint többnyire naponta kétszer írják fel, és erős enzimatikus induktor, amely számos DDI-t biztosít, ami megnehezíti a használatát.

A Doravirin, az utolsó generációs NNRTI-t korábban még nem kezelt és tapasztalt HIV-fertőzött egyéneknél engedélyezték. A DRIVE-FORWARD vizsgálatban a 100 mg doravirin QD TDF/FTC-vel vagy ABC/3TC-vel kombinálva magas virológiai sikert ért el a 48. héten, és nem volt rosszabb, mint a DRV/r + 2 NRTI, függetlenül a kiindulási HIV-RNS-től. A DRIVE-AHEAD vizsgálatban HIV-1 fertőzésben szenvedő, még nem kezelt felnőtteknél a doravirin + 3TC/TDF napi egyszeri adagolása magas vírusellenes hatást mutatott, az EFV/FTC/TDF-hez képest nem gyengébb hatékonysággal, függetlenül a kiindulási HIV-RNS-től, és alacsony a rezisztencia aránya, a résztvevők mindössze 1,6%-ánál alakult ki rezisztencia bármely vizsgálati gyógyszerrel szemben a W48-ig. Azoknál a virológiailag szuppresszált betegeknél, akik a terápia megváltoztatását fontolgatják, a DOR/3TC/TDF-re váltás jól tolerálható lehetőségnek bizonyult, amely nem volt rosszabb, mint az előző kezelési rend folytatása, magas a virológiai szuppresszió és alacsony a virológiai rebound arány. . A DRIVE-SHIFT vizsgálat hosszú távú eredményei azt mutatták, hogy a doravirin fenntartotta a virológiai szuppressziót, és általában jól tolerálható a 144 hetes kezelés során. A DOR/3TC/TDF kapcsolóterápiaként kedvező lipidprofilt mutatott a korábbi kezelésekhez képest, és minimális súlygyarapodást eredményezett. A DOR alapú kezelési rendre való átállás által elért kényelem a kezelési rend egyszerűsítését szolgálja, és megfelel a betegek fokozott tolerálhatósági igényeinek.

A DOR rezisztencia profilja különbözik a többi NNRTI-től, mivel a reverz transzkriptáz (RT) 106., 108., 188., 227., 230., 234. és 236. pozíciójában a mutációk in vitro szelekciója történik. In vitro vizsgálatok arra is utaltak, hogy a DOR aktivitást mutat bizonyos, más NNRTI-k által kiválasztott mutációkat tartalmazó vírusokkal szemben, beleértve a K103N és Y181C mutációkat. A DRIVE-SHIFT vizsgálatban, amelyet virológiailag szuppresszált betegeken végeztek, 24 résztvevőnél volt vírus kiindulási NNRTI-mutációval (K103N, Y181C és G190A), és 23/24 résztvevőnél, akik DOR/3TC/TDF-re váltottak, virológiailag szuppresszált maradt a 48 hetes követéskor. -fel. Ez azt sugallja, hogy a 103., 181. és 190. RT mutációs pozíciókban előforduló leggyakoribb NNRTI mutációk valószínűleg nem befolyásolják a DOR aktivitást in vivo.

Virológiai tulajdonságai miatt úgy gondoljuk, hogy a doravirin előnyösen helyettesítheti az etravirint, fenntartva a vírusreplikáció szabályozását, más antiretrovirális szerekkel kombinálva virológiailag kontrollált betegekben, annak ellenére, hogy lehetséges áthaladó NNRTI-expozíció. Ezenkívül a doravirint egyetlen tabletta formájában naponta egyszer kell bevenni, és az etravirinnel ellentétben szinte semmilyen gyógyszerkölcsönhatást nem okoz.