Bytt fra etravirin til doravirin som en del av antiretroviral kombinasjon (SWEED)

Utviklingen av HIV-infeksjon fra dødelig til kronisk har blitt muliggjort av fremskritt innen utvikling og tilgang til antiretroviral behandling (ART), noe som også har resultert i at forventet levealder for PLWH nærmer seg den for de uinfiserte. I tillegg, i løpet av de siste årene, har nye legemidler og nyhetsregimer har gitt forbedret effekt, sikkerhet og tolerabilitet. 95-95-95 UNAIDS-målet, dvs. å diagnostisere 95 % av PLWHIV (1. 95), gir ART til 95 % av de som er diagnostisert med HIV (2. 95), og å nå viral undertrykkelse hos 95 % av pasientene på ART (3. 95), oppnås i flere land. Oppfordringer til å legge til et fjerde mål, det vil si å forbedre livskvaliteten for PLWHIV, har vokst seg sterkere siden konseptet ble introdusert i 2016. De to målene er langsiktig behandlingsholdbarhet og forbedret livskvalitet med fokus på personlig behandling.

Bytting eller forenkling av ART i sammenheng med HIV-suppression kan forbedre pillemengden, doseringsfrekvensen, sikkerheten, toleransen og/eller matbehovet. Noen ganger er ART-bytte eller forenkling valgfri, for eksempel å konsolidere en multippel-tablett til en enkelt-tablett-regime (STR). Andre ganger er det nødvendig å eliminere legemiddelinteraksjoner (DDI) og/eller minimere aktive eller potensielle behandlingsassosierte bivirkninger (AE). Det grunnleggende prinsippet for å bytte eller forenkle ART er å bevare virologisk undertrykkelse uten å sette fremtidige ART-alternativer i fare.

Etravirin, en andre generasjons NNRTI, har vist seg å være effektiv på HIV-stammer med tidligere resistensmutasjoner på revers transkriptase som påvirker andre NNRTIer, slik som nevirapin, efavirenz eller rilpivirin. Det har til og med blitt brukt i bergingsterapi, sammen med darunavir og raltegravir, hos ukontrollerte pasienter med multiresistente stammer. Etravirin foreskrives for det meste to ganger daglig, og er en sterk enzymatisk induser som gir mange DDI-er, noe som kompliserer bruken.

Doravirine, en siste generasjons NNRTI, er godkjent hos behandlingsnaive og erfarne HIV-infiserte individer. I DRIVE-FORWARD-studien oppnådde doravirin 100 mg QD, i kombinasjon med enten TDF/FTC eller ABC/3TC, høy virologisk suksess ved uke 48 og var ikke dårligere enn DRV/r + 2 NRTI uavhengig av HIV-RNA ved baseline. I DRIVE-AHEAD-studien, hos behandlingsnaive voksne med HIV-1-infeksjon, viste doravirin + 3TC/TDF administrert én gang daglig en høy antiviral styrke med ikke-inferiør effekt enn EFV/FTC/TDF uavhengig av HIV-RNA i utgangspunktet, og en lav grad av resistens, med bare 1,6 % av deltakerne som utvikler resistens mot et hvilket som helst studiemedisin gjennom W48. For virologisk undertrykte pasienter som vurderer en endring i terapi, ble bytte til DOR/3TC/TDF vist å være et godt tolerert alternativ som ikke var dårligere enn fortsettelse av forrige regime, med høye forekomster av virologisk undertrykkelse og lave forekomster av virologisk rebound . Langtidsresultater fra DRIVE-SHIFT studien viste at doravirin opprettholdt virologisk undertrykkelse og ble generelt godt tolerert gjennom 144 ukers behandling. DOR/3TC/TDF som bytteterapi viste en gunstig lipidprofil sammenlignet med tidligere regimer og resulterer i minimal vektøkning. Bekvemmeligheten oppnådd ved å bytte til et DOR-basert regime tjener til å oppnå regimeforenkling og kan svare på pasientens krav om økt tolerabilitet.

DOR-resistensprofilen er forskjellig fra den for andre NNRTIer med in vitro-seleksjon av mutasjoner ved revers transkriptase (RT) posisjoner 106, 108, 188, 227, 230, 234 og 236. In vitro-studier har også antydet at DOR har aktivitet mot virus med visse mutasjoner valgt av andre NNRTIer, inkludert K103N- og Y181C-mutasjonene. I DRIVE-SHIFT-studien, utført på virologisk undertrykte pasienter, hadde 24 deltakere et virus med baseline NNRTI-mutasjoner (K103N, Y181C og G190A) og 23/24 som byttet til DOR/3TC/TDF forble virologisk undertrykt ved 48-ukers oppfølging -opp. Dette antyder at de hyppigste NNRTI-mutasjonene ved RT-mutasjonsposisjonene 103, 181 og 190 sannsynligvis ikke påvirker DOR-aktivitet in vivo.

På grunn av dets virologiske egenskaper tror vi at doravirin med fordel kan erstatte etravirin, og opprettholde kontroll over viral replikasjon, i kombinasjon med andre antiretrovirale midler, hos virologisk kontrollerte pasienter, til tross for mulig eksponering for NNRTIs i løpet av tiden. Videre tas doravirin som en enkelt tablett en gang daglig, og forårsaker nesten ingen legemiddelinteraksjoner, i motsetning til etravirin.