Overstappen van etravirine naar doravirine als onderdeel van een antiretrovirale combinatie (SWEED)

De evolutie van de HIV-infectie van fataal naar chronisch is mogelijk gemaakt door de vooruitgang in de ontwikkeling van en de toegang tot antiretrovirale behandelingen (ART), wat er ook toe heeft geleid dat de levensverwachting van PLWH die van niet-geïnfecteerden benadert. Bovendien zijn er de afgelopen jaren nieuwe medicijnen en nieuwsregimes hebben verbeterde werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid geboden. Het UNAIDS-doel van 95-95-95, d.w.z. om 95% van de PLWHIV-patiënten te diagnosticeren (1e 95), ART te bieden aan 95% van degenen bij wie de diagnose HIV is gesteld (2e 95), en om virussuppressie te bereiken bij 95% van de patiënten die ART krijgen (3e 95), wordt in verschillende landen gerealiseerd. De roep om een ​​vierde doelstelling toe te voegen, namelijk het verbeteren van de levenskwaliteit van mensen met hiv, is sterker geworden sinds het concept in 2016 werd geïntroduceerd. De twee doelstellingen zijn de duurzaamheid van de behandeling op de lange termijn en een verbeterde levenskwaliteit met de nadruk op gepersonaliseerde behandeling.

Het overstappen of vereenvoudigen van ART in het kader van HIV-onderdrukking kan de hoeveelheid pillen, de doseringsfrequentie, de veiligheid, de verdraagbaarheid en/of de voedselbehoefte verbeteren. Soms is een ART-switch of vereenvoudiging een optie, zoals het consolideren van een regime met meerdere tabletten naar een regime met één tablet (STR). Andere keren is het noodzakelijk om geneesmiddelinteracties (DDI's) te elimineren en/of actieve of potentiële behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) te minimaliseren. Het fundamentele principe van het overschakelen of vereenvoudigen van ART is het behouden van virologische onderdrukking zonder toekomstige ART-opties in gevaar te brengen.

Er is aangetoond dat etravirine, een NNRTI van de tweede generatie, effectief is tegen HIV-stammen met eerdere resistentiemutaties op reverse transcriptase die een impact hebben op andere NNRTI's, zoals nevirapine, efavirenz of rilpivirine. Het is zelfs gebruikt bij hersteltherapie, in combinatie met darunavir en raltegravir, bij ongecontroleerde patiënten met multiresistente stammen. Etravirine wordt meestal tweemaal daags voorgeschreven en is een sterke enzymatische inductor die veel DDI's oplevert, wat het gebruik ervan bemoeilijkt.

Doravirine, een NNRTI van de laatste generatie, is goedgekeurd voor behandelingsnaïeve en ervaren HIV-geïnfecteerde personen. In het DRIVE-FORWARD-onderzoek behaalde doravirine 100 mg eenmaal daags, in combinatie met TDF/FTC of ABC/3TC, een hoog virologisch succes in week 48 en was het niet-inferieur aan DRV/r + 2 NRTI's, ongeacht de uitgangswaarde van HIV-RNA. In het DRIVE-AHEAD-onderzoek bij behandelingsnaïeve volwassenen met HIV-1-infectie vertoonde doravirine + 3TC/TDF, eenmaal daags toegediend, een hoog antiviraal vermogen met een niet-inferieure werkzaamheid ten opzichte van EFV/FTC/TDF, ongeacht de uitgangswaarde van HIV-RNA, en een laag resistentiepercentage, waarbij slechts 1,6% van de deelnemers via W48 resistentie tegen welk onderzoeksmedicijn dan ook ontwikkelde. Voor patiënten met virologische onderdrukking die een verandering in de therapie overwegen, bleek het overstappen op DOR/3TC/TDF een goed verdragen optie die niet inferieur was aan voortzetting van het vorige regime, met hoge percentages virologische onderdrukking en lage percentages virologische rebound. . Langetermijnresultaten van de DRIVE-SHIFT-studie toonden aan dat doravirine de virologische onderdrukking handhaafde en over het algemeen goed werd verdragen gedurende een behandeling van 144 weken. DOR/3TC/TDF als switchtherapie vertoonde een gunstig lipidenprofiel in vergelijking met eerdere regimes en resulteerde in een minimale gewichtstoename. Het gemak dat wordt bereikt door over te stappen op een DOR-gebaseerd regime dient om vereenvoudiging van het regime te bereiken en zou kunnen inspelen op de vraag van patiënten naar verhoogde verdraagbaarheid.

Het DOR-resistentieprofiel verschilt van dat van andere NNRTI's door de in vitro selectie van mutaties op reverse transcriptase (RT) posities 106, 108, 188, 227, 230, 234 en 236. In vitro-onderzoeken hebben ook gesuggereerd dat DOR werkzaam is tegen virussen met bepaalde mutaties die door andere NNRTI's zijn geselecteerd, waaronder de K103N- en Y181C-mutaties. In het DRIVE-SHIFT-onderzoek, uitgevoerd bij patiënten met virologische onderdrukking, hadden 24 deelnemers een virus met NNRTI-mutaties bij aanvang (K103N, Y181C en G190A) en 23/24 die overstapten op DOR/3TC/TDF bleven virologisch onderdrukt na 48 weken. -omhoog. Dit suggereert dat de meest voorkomende NNRTI-mutaties op RT-mutatieposities 103, 181 en 190 waarschijnlijk geen invloed hebben op de DOR-activiteit in vivo.

Vanwege zijn virologische eigenschappen zijn wij van mening dat doravirine op voordelige wijze etravirine kan vervangen, waardoor de controle over de virale replicatie behouden blijft, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, bij virologisch gecontroleerde patiënten, ondanks mogelijke blootstelling aan NNRTI's in het verleden. Bovendien wordt doravirine eenmaal per dag als een enkele tablet ingenomen en veroorzaakt het vrijwel geen geneesmiddelinteracties, in tegenstelling tot etravirine.