Wechseln Sie von Etravirin zu Doravirin als Teil einer antiretroviralen Kombination (SWEED)

Die Entwicklung der HIV-Infektion von einer tödlichen zu einer chronischen Infektion wurde durch Fortschritte in der Entwicklung und beim Zugang zur antiretroviralen Behandlung (ART) ermöglicht, was auch dazu geführt hat, dass die Lebenserwartung von Menschen mit HIV sich der von nicht infizierten Personen annähert. Darüber hinaus sind in den letzten Jahren neue Entwicklungen aufgetreten Medikamente und neue Therapien bieten eine verbesserte Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit. Das UNAIDS-Ziel 95-95-95 besteht darin, 95 % der Menschen mit HIV zu diagnostizieren (1. 95), 95 % der HIV-Diagnosen mit ART zu versorgen (2. 95) und bei 95 % der ART-Patienten eine Virussuppression zu erreichen (3. 95). 95) wird in mehreren Ländern erreicht. Seit Einführung des Konzepts im Jahr 2016 werden Forderungen immer lauter, ein viertes Ziel hinzuzufügen, nämlich die Lebensqualität von Menschen mit HIV zu verbessern. Die beiden Ziele sind eine langfristige Behandlungsdauer und eine verbesserte Lebensqualität mit Schwerpunkt auf einer personalisierten Behandlung.

Der Wechsel oder die Vereinfachung von ART im Rahmen der HIV-Unterdrückung kann die Tablettenlast, die Dosierungshäufigkeit, die Sicherheit, die Verträglichkeit und/oder den Nahrungsbedarf verbessern. Manchmal ist ein ART-Umstieg oder eine ART-Vereinfachung optional, beispielsweise die Konsolidierung einer Mehrfachtablette zu einer Einzeltabletten-Therapie (STR). In anderen Fällen ist es notwendig, Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) zu eliminieren und/oder aktive oder potenzielle behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UE) zu minimieren. Das Grundprinzip der Umstellung oder Vereinfachung von ART besteht darin, die virologische Unterdrückung aufrechtzuerhalten, ohne zukünftige ART-Optionen zu gefährden.

Etravirin, ein NNRTI der zweiten Generation, hat sich bei HIV-Stämmen mit früheren Resistenzmutationen der Reversen Transkriptase, die sich auf andere NNRTIs wie Nevirapin, Efavirenz oder Rilpivirin auswirken, als wirksam erwiesen. Es wurde sogar in der Salvage-Therapie in Verbindung mit Darunavir und Raltegravir bei unkontrollierten Patienten mit multiresistenten Stämmen eingesetzt. Etravirin wird meist zweimal täglich verschrieben und ist ein starker enzymatischer Induktor, der viele DDIs liefert, was seine Anwendung erschwert.

Doravirin, ein NNRTI der neuesten Generation, ist für therapienaive und erfahrene HIV-infizierte Personen zugelassen. In der DRIVE-FORWARD-Studie erzielte Doravirin 100 mg QD in Kombination mit entweder TDF/FTC oder ABC/3TC in Woche 48 einen hohen virologischen Erfolg und war DRV/r + 2 NRTIs unabhängig von der HIV-RNA-Ausgangslinie nicht unterlegen. In der DRIVE-AHEAD-Studie zeigte die einmal täglich verabreichte Gabe von Doravirin + 3TC/TDF bei nicht vorbehandelten Erwachsenen mit HIV-1-Infektion eine hohe antivirale Wirksamkeit mit nicht schlechterer Wirksamkeit als EFV/FTC/TDF, unabhängig von der HIV-RNA-Ausgangssituation eine niedrige Resistenzrate, da nur 1,6 % der Teilnehmer über W48 eine Resistenz gegen eines der Studienmedikamente entwickelten. Für virologisch unterdrückte Patienten, die einen Therapiewechsel in Betracht ziehen, erwies sich der Wechsel zu DOR/3TC/TDF als gut verträgliche Option, die der Fortsetzung des vorherigen Regimes nicht unterlegen war, mit hohen Raten an virologischer Suppression und niedrigen Raten an virologischem Rebound . Langzeitergebnisse der DRIVE-SHIFT-Studie zeigten, dass Doravirin die virologische Unterdrückung aufrechterhielt und über 144 Behandlungswochen hinweg im Allgemeinen gut vertragen wurde. DOR/3TC/TDF als Wechseltherapie zeigte im Vergleich zu früheren Therapien ein günstiges Lipidprofil und führte zu einer minimalen Gewichtszunahme. Der Komfort, der durch die Umstellung auf ein DOR-basiertes Regime erreicht wird, dient der Vereinfachung des Regimes und könnte den Forderungen der Patienten nach erhöhter Verträglichkeit gerecht werden.

Das DOR-Resistenzprofil unterscheidet sich von dem anderer NNRTIs durch die In-vitro-Selektion von Mutationen an den Reverse-Transkriptase-Positionen (RT) 106, 108, 188, 227, 230, 234 und 236. In-vitro-Studien haben auch gezeigt, dass DOR gegen Viren mit bestimmten Mutationen, die von anderen NNRTIs ausgewählt wurden, einschließlich der K103N- und Y181C-Mutationen, wirksam ist. In der DRIVE-SHIFT-Studie, die an virologisch supprimierten Patienten durchgeführt wurde, hatten 24 Teilnehmer ein Virus mit NNRTI-Ausgangsmutationen (K103N, Y181C und G190A) und 23/24, die auf DOR/3TC/TDF umgestiegen waren, blieben auch nach 48 Wochen virologisch supprimiert -hoch. Dies legt nahe, dass die häufigsten NNRTI-Mutationen an den RT-Mutationspositionen 103, 181 und 190 wahrscheinlich keinen Einfluss auf die DOR-Aktivität in vivo haben.

Aufgrund seiner virologischen Eigenschaften glauben wir, dass Doravirin Etravirin vorteilhaft ersetzen und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln die Kontrolle der Virusreplikation bei virologisch kontrollierten Patienten aufrechterhalten kann, trotz einer möglichen Exposition gegenüber NNRTIs im Durchgang. Darüber hinaus wird Doravirin einmal täglich als Einzeltablette eingenommen und verursacht im Gegensatz zu Etravirin nahezu keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.