Byt från etravirin till doravirin som en del av antiretroviral kombination (SWEED)

Utvecklingen av HIV-infektion från dödlig till kronisk har möjliggjorts av framsteg i utvecklingen och tillgången till antiretroviral behandling (ART), vilket också har resulterat i att den förväntade livslängden för PLWH närmar sig den för de oinfekterade. Dessutom, under de senaste åren, har nya läkemedel och nyhetsregimer har erbjudit förbättrad effektivitet, säkerhet och tolerabilitet. 95-95-95 UNAIDS-målet, d.v.s. att diagnostisera 95 % av PLWHIV (1:a 95), ger ART till 95 % av de som diagnostiserats med HIV (2:a 95) och för att nå viral suppression hos 95 % av patienterna på ART (3:e 95), uppnås i flera länder. Uppmaningar om att lägga till ett fjärde mål, det vill säga att förbättra livskvaliteten för PLWHIV, har vuxit sig starkare sedan konceptet introducerades 2016. De dubbla målen är långvarig behandlingshållbarhet och förbättrad livskvalitet med fokus på personlig behandling.

Att byta eller förenkla ART vid hiv-dämpning kan förbättra p-pillerbördan, doseringsfrekvensen, säkerheten, tolerabiliteten och/eller matbehoven. Ibland är ART-växling eller förenkling valbar, som att konsolidera en multipeltablett till en entablettbehandling (STR). Andra gånger är det nödvändigt att eliminera läkemedelsinteraktioner (DDI) och/eller minimera aktiva eller potentiella behandlingsrelaterade biverkningar (AE). Den grundläggande principen för att byta eller förenkla ART är att bevara virologisk suppression utan att äventyra framtida ART-alternativ.

Etravirin, en andra generationens NNRTI, har visat sig vara effektiv på HIV-stammar med tidigare resistensmutationer på omvänt transkriptas som påverkar andra NNRTI, såsom nevirapin, efavirenz eller rilpivirin. Det har till och med använts i räddningsterapi, tillsammans med darunavir och raltegravir, hos okontrollerade patienter med multiresistenta stammar. Etravirin ordineras oftast två gånger dagligen och är en stark enzymatisk inducerare som ger många DDI, vilket komplicerar användningen.

Doravirine, en sista generationens NNRTI, är godkänd för behandlingsnaiva och erfarna HIV-infekterade individer. I DRIVE-FORWARD-studien uppnådde doravirin 100 mg QD, i kombination med antingen TDF/FTC eller ABC/3TC, hög virologisk framgång vid vecka 48 och var inte sämre än DRV/r + 2 NRTI oavsett baseline HIV-RNA. I DRIVE-AHEAD-studien, hos behandlingsnaiva vuxna med HIV-1-infektion, visade doravirin + 3TC/TDF administrerat en gång dagligen en hög antiviral styrka med icke-sämre effekt än EFV/FTC/TDF oavsett utgångspunkt för HIV-RNA, och en låg resistensfrekvens, med endast 1,6 % av deltagarna som utvecklade resistens mot något studieläkemedel genom W48. För virologiskt undertryckta patienter som överväger en förändring i behandlingen, visades byte till DOR/3TC/TDF vara ett vältolererat alternativ som inte var sämre än fortsättningen av den tidigare behandlingen, med höga frekvenser av virologisk suppression och låg frekvens av virologisk återhämtning . Långtidsresultat från DRIVE-SHIFT-studien visade att doravirin bibehöll virologisk suppression och tolererades i allmänhet väl under 144 veckors behandling. DOR/3TC/TDF som switchterapi visade en gynnsam lipidprofil jämfört med tidigare kurer och resulterade i minimal viktökning. Bekvämligheten som uppnås genom att byta till en DOR-baserad regim tjänar till att förenkla behandlingen och kan svara på patienternas krav på ökad tolerabilitet.

DOR-resistensprofilen skiljer sig från den för andra NNRTIs med in vitro-selektion av mutationer vid omvänt transkriptas (RT) positionerna 106, 108, 188, 227, 230, 234 och 236. In vitro-studier har också föreslagit att DOR har aktivitet mot virus med vissa mutationer valda av andra NNRTI, inklusive K103N och Y181C mutationer. I DRIVE-SHIFT-studien, som genomfördes på virologiskt undertryckta patienter, hade 24 deltagare ett virus med NNRTI-mutationer vid baslinjen (K103N, Y181C och G190A) och 23/24 som bytte till DOR/3TC/TDF förblev virologiskt undertryckta vid 48-veckorsföljden -upp. Detta tyder på att de vanligaste NNRTI-mutationerna vid RT-mutationspositionerna 103, 181 och 190 förmodligen inte påverkar DOR-aktivitet in vivo.

På grund av dess virologiska egenskaper tror vi att doravirin med fördel kan ersätta etravirin, och bibehålla kontroll över viral replikation, i kombination med andra antiretrovirala medel, hos virologiskt kontrollerade patienter, trots eventuell exponering för NNRTIs under tiden. Dessutom tas doravirin som en tablett en gång om dagen och orsakar nästan inga läkemedelsinteraktioner, till skillnad från etravirin.