Passare da Etravirina a Doravirina come parte della combinazione antiretrovirale (SWEED)

L’evoluzione dell’infezione da HIV da fatale a cronica è stata resa possibile dai progressi nello sviluppo e nell’accesso al trattamento antiretrovirale (ART), che hanno anche comportato che l’aspettativa di vita delle persone sieropositive si avvicini a quella delle persone non infette. Inoltre, negli ultimi anni, nuove i farmaci e i nuovi regimi hanno offerto una migliore efficacia, sicurezza e tollerabilità. L’obiettivo 95-95-95 di UNAIDS, ovvero diagnosticare il 95% dei casi di PLWHIV (1° 95), fornire la ART al 95% dei pazienti con diagnosi di HIV (2° 95) e raggiungere la soppressione virale nel 95% dei pazienti in ART (3° 95), si sta realizzando in diversi paesi. Le richieste di aggiungere un quarto obiettivo, ovvero migliorare la qualità della vita delle PLWHIV, sono diventate più forti da quando il concetto è stato introdotto nel 2016. Il duplice obiettivo è la durabilità del trattamento a lungo termine e il miglioramento della qualità della vita con particolare attenzione al trattamento personalizzato.

Cambiare o semplificare la terapia antiretrovirale nel contesto della soppressione dell’HIV può migliorare il carico delle pillole, la frequenza di dosaggio, la sicurezza, la tollerabilità e/o il fabbisogno alimentare. A volte, il passaggio o la semplificazione della ART è facoltativo, come il consolidamento di un regime a compresse multiple in un regime a compressa singola (STR). Altre volte, è necessario eliminare le interazioni farmacologiche (DDI) e/o ridurre al minimo gli eventi avversi (EA) attivi o potenziali associati al trattamento. Il principio fondamentale del cambiamento o della semplificazione della ART è quello di preservare la soppressione virologica senza mettere a repentaglio le future opzioni di ART.

Etravirina, un NNRTI di seconda generazione, ha dimostrato di essere efficace sui ceppi di HIV con precedenti mutazioni di resistenza sulla trascrittasi inversa che incidono su altri NNRTI, come nevirapina, efavirenz o rilpivirina. È stato utilizzato anche nella terapia di salvataggio, in associazione con darunavir e raltegravir, in pazienti non controllati con ceppi multiresistenti. L'etravirina viene prescritta principalmente due volte al giorno ed è un potente induttore enzimatico che fornisce molte DDI, complicandone l'uso.

Doravirina, un NNRTI di ultima generazione, è approvato nei soggetti naïve al trattamento e nei soggetti con infezione da HIV con esperienza. Nello studio DRIVE-FORWARD, doravirina 100 mg una volta al giorno, in combinazione con TDF/FTC o ABC/3TC, ha ottenuto un elevato successo virologico alla settimana 48 ed è risultato non inferiore a DRV/r + 2 NRTI indipendentemente dall’HIV-RNA al basale. Nello studio DRIVE-AHEAD, negli adulti naïve al trattamento con infezione da HIV-1, doravirina + 3TC/TDF somministrati una volta al giorno hanno dimostrato un'elevata potenza antivirale con efficacia non inferiore a EFV/FTC/TDF indipendentemente dall'HIV-RNA al basale, e un basso tasso di resistenza, con solo l’1,6% dei partecipanti che ha sviluppato resistenza a qualsiasi farmaco in studio fino al W48. Per i pazienti con soppressione virologica che considerano un cambiamento nella terapia, il passaggio a DOR/3TC/TDF si è dimostrato un’opzione ben tollerata e non inferiore alla continuazione del regime precedente, con alti tassi di soppressione virologica e bassi tassi di rimbalzo virologico . I risultati a lungo termine dello studio DRIVE-SHIFT hanno mostrato che doravirina ha mantenuto la soppressione virologica ed è stata generalmente ben tollerata per 144 settimane di trattamento. DOR/3TC/TDF come terapia di switch ha mostrato un profilo lipidico favorevole rispetto ai regimi precedenti e ha comportato un aumento di peso minimo. La comodità ottenuta passando a un regime basato sulla DOR serve a ottenere una semplificazione del regime e potrebbe rispondere alle richieste dei pazienti per una maggiore tollerabilità.

Il profilo di resistenza DOR è distinto da quello di altri NNRTI con la selezione in vitro di mutazioni nelle posizioni 106, 108, 188, 227, 230, 234 e 236 della trascrittasi inversa (RT). Studi in vitro hanno anche suggerito che il DOR ha attività contro virus con determinate mutazioni selezionate da altri NNRTI, comprese le mutazioni K103N e Y181C. Nello studio DRIVE-SHIFT, condotto su pazienti con soppressione virologica, 24 partecipanti avevano un virus con mutazioni NNRTI al basale (K103N, Y181C e G190A) e 23/24 che erano passati a DOR/3TC/TDF sono rimasti virologicamente soppressi al follow-up di 48 settimane. -su. Ciò suggerisce che le mutazioni NNRTI più frequenti nelle posizioni di mutazione RT 103, 181 e 190 probabilmente non influiscono sull'attività DOR in vivo.

Grazie alle sue proprietà virologiche, riteniamo che doravirina possa vantaggiosamente sostituire etravirina, mantenendo il controllo della replicazione virale, in combinazione con altri antiretrovirali, in pazienti virologicamente controllati, nonostante la possibile esposizione agli NNRTI nel passaggio. Inoltre, la doravirina viene assunta in un'unica compressa una volta al giorno e non causa quasi alcuna interazione farmacologica, a differenza dell'etravirina.