Zamiana etrawiryny na dorawirynę w ramach skojarzenia leków przeciwretrowirusowych (SWEED)

Ewolucję zakażenia wirusem HIV ze śmiertelnego do przewlekłego umożliwił postęp w rozwoju i dostępie do leczenia przeciwretrowirusowego (ART), co również spowodowało, że oczekiwana długość życia PLWH zbliżyła się do długości życia osób niezakażonych. Ponadto w ciągu ostatnich kilku lat pojawiły się nowe leki i nowe schematy leczenia zapewniły lepszą skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję. Cel 95-95-95 UNAIDS, tj. zdiagnozowanie 95% PLWHIV (1. 95), zapewnienie ART 95% osób, u których zdiagnozowano HIV (2. 95) oraz osiągnięcie supresji wirusa u 95% pacjentów otrzymujących ART (3. miejsce 95) jest osiągany w kilku krajach. Od czasu wprowadzenia tej koncepcji w 2016 r. nasiliły się wezwania do dodania czwartego celu, tj. poprawy jakości życia osób zakażonych wirusem HIV. Bliźniacze cele to długoterminowa trwałość leczenia i poprawa jakości życia, z naciskiem na spersonalizowane leczenie.

Zmiana lub uproszczenie ART w leczeniu supresji wirusa HIV może poprawić dawkowanie tabletek, częstotliwość dawkowania, bezpieczeństwo, tolerancję i/lub wymagania żywieniowe. Czasami zmiana ART lub uproszczenie ma charakter planowy, np. połączenie schematu składającego się z wielu tabletek ze schematem obejmującym jedną tabletkę (STR). W innych przypadkach konieczne jest wyeliminowanie interakcji lek-lek (DDI) i/lub zminimalizowanie aktywnych lub potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (AE). Podstawową zasadą zmiany lub uproszczenia ART jest zachowanie supresji wirusologicznej bez zagrażania przyszłym opcjom ART.

Wykazano, że etrawiryna, NNRTI drugiej generacji, jest skuteczna wobec szczepów HIV z wcześniejszymi mutacjami oporności na odwrotną transkryptazę wpływającą na inne NNRTI, takie jak newirapina, efawirenz lub rylpiwiryna. Stosowano go nawet w terapii ratunkowej, w połączeniu z darunawirem i raltegrawirem, u niekontrolowanych pacjentów ze szczepami wieloopornymi. Etrawirynę przepisuje się najczęściej dwa razy dziennie i jest silnym induktorem enzymatycznym dostarczającym wielu DDI, co komplikuje jej stosowanie.

Dorawiryna, NNRTI ostatniej generacji, jest zatwierdzona do stosowania u wcześniej nieleczonych i doświadczonych osób zakażonych wirusem HIV. W badaniu DRIVE-FORWARD dorawiryna w dawce 100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z TDF/FTC lub ABC/3TC, osiągnęła wysoki sukces wirusologiczny w 48. tygodniu i była nie gorsza od DRV/r + 2 NRTI, niezależnie od wyjściowego HIV-RNA. W badaniu DRIVE-AHEAD, u nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1, dorawiryna + 3TC/TDF podawana raz na dobę wykazała dużą siłę przeciwwirusową i skuteczność nie mniejszą niż EFV/FTC/TDF, niezależnie od początkowego poziomu HIV-RNA, oraz niski wskaźnik oporności – tylko u 1,6% uczestników rozwinęła się oporność na którykolwiek badany lek w ramach W48. W przypadku pacjentów z obniżoną wirusologią, rozważających zmianę terapii, wykazano, że zmiana na DOR/3TC/TDF jest dobrze tolerowaną opcją, nie gorszą od kontynuacji poprzedniego schematu, charakteryzującą się wysokim odsetkiem supresji wirusologicznej i niskim odsetkiem odbicia wirusologicznego . Długoterminowe wyniki badania DRIVE-SHIFT wykazały, że dorawiryna utrzymuje supresję wirusologiczną i jest ogólnie dobrze tolerowana przez 144 tygodnie leczenia. DOR/3TC/TDF jako terapia zmianowa wykazała korzystny profil lipidowy w porównaniu z poprzednimi schematami i spowodowała minimalny przyrost masy ciała. Wygoda osiągnięta dzięki przejściu na schemat oparty na DOR służy uproszczeniu schematu leczenia i może odpowiadać wymaganiom pacjentów w zakresie zwiększonej tolerancji.

Profil oporności na DOR różni się od profilu innych NNRTI poprzez selekcję in vitro mutacji w pozycjach odwrotnej transkryptazy (RT) 106, 108, 188, 227, 230, 234 i 236. Badania in vitro sugerują również, że DOR wykazuje aktywność przeciwko wirusom z pewnymi mutacjami wybranymi przez inne NNRTI, w tym mutacjami K103N i Y181C. W badaniu DRIVE-SHIFT przeprowadzonym z udziałem pacjentów z supresją wirusologiczną, 24 uczestników miało wirusa z wyjściowymi mutacjami NNRTI (K103N, Y181C i G190A), a 23 z 24 uczestników, którzy przeszli na DOR/3TC/TDF, pozostało z supresją wirusologiczną po 48 tygodniach obserwacji. -w górę. Sugeruje to, że najczęstsze mutacje NNRTI w pozycjach mutacji RT 103, 181 i 190 prawdopodobnie nie wpływają na aktywność DOR in vivo.

Uważamy, że ze względu na swoje właściwości wirusologiczne dorawiryna może z powodzeniem zastąpić etrawirynę, utrzymując kontrolę replikacji wirusa, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u pacjentów pod kontrolą wirusologiczną, pomimo możliwej ekspozycji na NNRTI w przejściu. Ponadto dorawiryna jest przyjmowana w postaci pojedynczej tabletki raz dziennie i w przeciwieństwie do etrawiryny nie powoduje prawie żadnych interakcji lekowych.