En fase Ia/Ib, First-in-human (FIH) undersøgelse for sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) og klinisk aktivitetsevaluering af ADEL-Y01

Inklusionskriterier

Del 1: Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Sunde mandlige og/eller kvindelige (ikke-fertile) deltagere i alderen 18 til 65 år inklusive.
3. Et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive.

4. Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget og ved optagelse på studiecentret, må ikke være ammende og skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screeningsbesøget ved at opfylde 1 af følgende kriterier:

   • Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og med follikelstimulerende hormonniveauer i det laboratoriedefinerede postmenopausale område.
   • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
5. Mandlige deltagere bør være villige til at bruge dobbeltbarriere prævention, dvs. kondomer og sæddræbende middel, fra doseringsdagen til mindst 3 måneder efter dosering med forsøgsproduktet.
6. Mandlige deltagere må ikke donere sæd fra doseringsdagen indtil mindst 3 måneder efter dosering med forsøgsproduktet.
7. Medicinsk rask med klinisk ubetydelige screeningsresultater (f.eks. laboratorieprofiler, sygehistorie, elektrokardiogrammer [EKG'er] og fysisk undersøgelse) som bedømt af hovedforskeren.
8. Skal acceptere at afholde sig fra alkoholindtagelse 48 timer før administration af undersøgelsesinterventionen og gennem opfølgningsbesøget.
9. I stand til at overholde protokollen og deltage i alle planlagte besøg.

Del 2: Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder

1. Alder mellem 50 og 80 år.

2. Deltagere med MCI på grund af AD:

   jeg. Mød National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA)6 kerne for MCI på grund af AD-mellem sandsynlighed.

   ii. Har en global klinisk demensvurdering (CDR)-score på 0,5 og en CDR-hukommelsesboks-score på 0,5 eller højere ved screening og baseline.

   iii. Rapporter en historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis indtræden og langsom progression i løbet af det sidste 1 år før screening; skal bekræftes af en informant.

   Deltagere med mild AD demens:

   iv. Mød NIA-AA6-kernen for sandsynlig AD-demens. v. Har en global CDR-score på 0,5 til 1,0 og en CDR Memory Box-score på 0,5 eller mere ved screening og baseline.

3. Kropsvægt på ≥50 kg og BMI mellem 18 og 35 kg/m2 inklusive.
4. Mini-Mental State Examination (MMSE) score på større end eller lig med 21 og mindre end eller lig med 27 ved screening.
5. Skal have en positiv amyloid positron emissionstomografi (inden for 12 måneder før screening) eller CSF Abeta (42/40) forhold i overensstemmelse med AD patologi.
6. Stabil dosis af AD-behandling (cholinesterasehæmmere [donepezil, rivastigmin, galantamin] og N-methyl-D-aspartat receptorantagonist [memantin]) 3 måneder før screeningsbesøg eller ubehandlet.
7. Skriftligt informeret samtykke skal indhentes af deltager eller stedfortræder (lovlig autoriseret repræsentant).
8. Tilstrækkelige visuelle og auditive evner og sprogfærdigheder til at tillade neuropsykologisk testning.
9. Skal være ambulant.
10. Tilgængelighed af partner/plejer, der bruger mindst 5 timer om ugen med deltageren og er villig til at fungere som studiepartner og give samtykke til undersøgelsen.
11. Deltager på stabile doser af al medicin til samtidige sygdomme i henhold til sygehistorien i mindst 30 dage før besøg 1, hvis investigator vurderer det som relevant.
12. Seksuelt aktive mænd og kvinder skal bruge pålidelige præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile.

Eksklusionskriterier

Del 1: Deltagerne vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder

1. Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse (større medicinske sygdomme som cancer inden for 5 år, ustabil angina eller nyligt myokardieinfarkt og nyresvigt), som efter investigatorens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelse, eller påvirke resultaterne eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
3. Alle aktuelle aktive infektioner, herunder lokaliserede infektioner, eller enhver nylig historie (inden for 1 uge før indgivelse af undersøgelsesintervention) af aktive infektioner (inklusive alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 [SARS-CoV-2], hoste eller feber eller en historie med tilbagevendende eller kroniske infektioner).
4. Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af forsøgsprodukt eller planlagt kirurgisk indgreb i undersøgelsesperioden.
5. Ethvert positivt resultat ved screeningbesøget for hepatitis B-overfladeantigen i serum, hepatitis C-antistof og humant immundefektvirus.
6. Bloddonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/blodtab større end 500 ml i løbet af de 3 måneder før screeningen.

7. Unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile ved screeningsbesøget og på dag -1, defineret som en af ​​følgende:

   • Systolisk blodtryk >140 mmHg.
   • Diastolisk blodtryk >90 mmHg.
   • Puls <40 eller >85 slag/min.
8. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et som vurderet af investigator, som kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer.
9. Forlænget Fridericia QT-korrektionsformel (QTcF) >450 msek ved screeningsbesøget og på dag -1.
10. Nuværende rygere, eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for den foregående 1 måned.
11. Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer/uge for mænd eller >7 drikkevarer/uge for kvinder. En drink svarer til (12 g alkohol) = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
12. Positiv screening for alkohol, misbrugsstoffer eller cotinin (≥400 ng/ml) ved screeningsbesøget eller indlæggelse på studiecentret eller positiv screening for alkohol ved optagelse på studiecentret før den første administration af forsøgsprodukt.
13. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator eller historie med overfølsomhed over for komponenter i forsøgsproduktet.
14. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller fødevarer, f.eks. kaffe, te, chokolade, Red Bull eller cola (mere end 6 kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag) inden for 7 dage efter indgivelse af forsøgsprodukt. En koffeinenhed er indeholdt i følgende genstande: 1 (6 oz) kop kaffe, 2 (12 oz) dåser cola, 1 (12 oz) kop te, ½ (4 oz) kop energidrik (f.eks. rød Bull), eller 3 (1 oz) chokoladebarer.
15. Behandling med medicin (inklusive håndkøbsmedicin, kosttilskud og urtepræparater såsom perikonekstrakt) inden for 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før indgivelse af forsøgsprodukt, med undtagelse af en begrænset mængde acetaminophen (op til 2 g på 24 timer, men <1 g på 4 timer), som kan bruges under hele undersøgelsen.

16. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) eller har deltaget i ethvert andet klinisk studie, der omfattede lægemiddelbehandling inden for mindst 3 måneder efter administrationen af ​​forsøgsproduktet i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 3 måneder efter den sidste dosis (eller mere end 5 gange halveringstiden) eller 1 måned efter det sidste besøg, alt efter hvad der er længst.

    Bemærk: Deltagere, der har givet samtykke og screenet, men ikke doseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase 1-studie, er ikke udelukket.

17. Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer. forud for hver stofmisbrugsscreening (screeningsbesøg og på dag -1 ved check-in).
18. Tidligere randomisering til behandling i nærværende undersøgelse.
19. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder sponsoren, kontraktforskningsorganisationer og personale på studiecentret osv.).
20. Deltagere, som sandsynligvis ikke vil samarbejde med kravene i undersøgelsen.
21. Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
22. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge dobbeltbarriere præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed.

Del 2: Deltagerne vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder

1. Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse (større medicinske sygdomme som cancer inden for 5 år, ustabil angina eller nyligt myokardieinfarkt og nyresvigt), som efter investigatorens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelse, eller påvirke resultaterne eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
3. Ethvert positivt resultat ved screeningbesøget for hepatitis B-overfladeantigen i serum, hepatitis C-antistof og humant immundefektvirus.
4. Alle aktuelle aktive infektioner, herunder lokaliserede infektioner, eller enhver nylig historie (inden for 1 uge før indgivelse af undersøgelsesintervention) af aktive infektioner (inklusive SARS-CoV-2, hoste eller feber eller en historie med tilbagevendende eller kroniske infektioner).
5. Gravid kvinde.
6. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 3 måneder før besøg 1.
7. Enhver anden medicinsk eller neurologisk tilstand end AD, som efter efterforskerens mening kan være en medvirkende årsag til deltagerens demens (f.eks. medicinbrug, vitamin B12-mangel, unormal skjoldbruskkirtelfunktion, slagtilfælde eller anden cerebrovaskulær tilstand, diffus Lewy-kropssygdom, hoved trauma).
8. Anamnese inden for de seneste 6 måneder eller tegn på klinisk signifikant psykiatrisk sygdom (f.eks. svær depression, skizofreni eller bipolar affektiv lidelse).
9. Diagnose af en anden demensrelateret sygdom i centralnervesystemet end AD (f.eks. Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom, frontotemporal demens, multi-infarkt demens, demens med Lewy-legemer, hydrocephalus med normalt tryk).
10. Identifikation af anden kendt årsag til demens eller enhver anden klinisk signifikant medvirkende co-morbide patologi ved screening af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), efter investigators mening.
11. Deltagelse i ethvert andet lægemiddel, biologisk, udstyr eller klinisk undersøgelse eller behandling med ethvert forsøgslægemiddel eller godkendt terapi til forsøgsbrug inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før screening og/eller deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer eksperimentel medicin mod AD inden for 6 måneder (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før screening.
12. Anamnese og/eller tilstedeværelse af autoimmun sygdom, hvis undersøgeren anser det for relevant.
13. Kontraindikation for MRI såsom MRI-inkompatibel metallisk endoprotese eller MRI-inkompatibel stentimplantation.
14. Anamnese med lægemiddelinduceret kognitiv svækkelse af benzodiazepiner, stærke sovemidler, antipsykotika, narkotika, smertestillende medicin som hydrocodon.
15. Deltagelse i behandling med Lecanemab eller ethvert andet sygdomsmodificerende anti-amyloid lægemiddel.
16. Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer/uge for mænd eller >7 drikkevarer/uge for kvinder. En drink svarer til (12 g alkohol) = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
17. Positiv screening for alkohol, misbrugsstoffer eller cotinin (≥400 ng/ml) ved screeningsbesøget eller indlæggelse på studiecentret eller positiv screening for alkohol ved optagelse på studiecentret før den første administration af forsøgsprodukt. Et positivt resultat for misbrugsstoffer er acceptabelt, forudsat at det kan forbindes med en lægegodkendt behandling.
18. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed over for lægemidler, der sandsynligvis vil blive brugt til denne population, som vurderet af investigator eller historie med overfølsomhed over for komponenter i forsøgsproduktet.
19. Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer før hver stofmisbrugsscreening (screeningsbesøg og på dag -1 ved check-in).
20. Tidligere randomisering til behandling i nærværende undersøgelse.
21. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder sponsoren, kontraktforskningsorganisationer og personale på studiecentret osv.).
22. Deltagere, som sandsynligvis ikke vil samarbejde med kravene i undersøgelsen.
23. Efterforskerens vurdering om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne. begrænsninger og krav.