Fáze Ia/Ib, první studie u člověka (FIH) pro bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku (PK) a hodnocení klinické aktivity ADEL-Y01

Kritéria pro zařazení

Část 1: Účastníci jsou způsobilí k zařazení do studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdraví účastníci mužského a/nebo ženského pohlaví (s potenciálem neplodit děti) ve věku 18 až 65 let včetně.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 až 30 kg/m2 včetně.

4. Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě a při přijetí do studijního centra, nesmí být kojící a musí být neplodné, potvrzené při screeningové návštěvě splněním 1 z následujících kritérií:

   • Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby a s hladinami folikuly stimulujícího hormonu v laboratorně definovaném postmenopauzálním rozmezí.
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
5. Mužští účastníci by měli být ochotni používat dvoubariérovou antikoncepci, tj. kondomy a spermicid, ode dne podání dávky až do alespoň 3 měsíců po podání zkoumaného přípravku.
6. Mužský účastník nesmí darovat sperma ode dne podání dávky až do 3 měsíců po podání zkoumaného přípravku.
7. Lékařsky zdravý s klinicky nevýznamnými výsledky screeningu (např. laboratorní profily, anamnéza, elektrokardiogramy [EKG] a fyzikální vyšetření) podle posouzení hlavního zkoušejícího.
8. Musí souhlasit s tím, že se zdrží konzumace alkoholu 48 hodin před zahájením studijní intervence a během následné návštěvy.
9. Schopnost dodržovat protokol a zúčastnit se všech plánovaných návštěv.

Část 2: Účastníci mohou být zahrnuti do studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria

1. Věk mezi 50 a 80 lety.

2. Účastníci s MCI kvůli AD:

   i. Seznamte se s jádrem Národního institutu pro stárnutí – Alzheimer's Association (NIA-AA)6 pro MCI kvůli střední pravděpodobnosti AD.

   ii. Mít skóre globálního hodnocení klinické demence (CDR) 0,5 a skóre CDR Memory Box 0,5 nebo vyšší při screeningu a základním stavu.

   iii. Uveďte anamnézu poklesu subjektivní paměti s postupným nástupem a pomalou progresí za poslední 1 rok před screeningem; musí být potvrzeno informátorem.

   Účastníci s mírnou AD demencí:

   iv. Seznamte se s jádrem NIA-AA6 pro pravděpodobnou AD demenci. v. Mít globální skóre CDR 0,5 až 1,0 a skóre CDR Memory Box 0,5 nebo vyšší při screeningu a základní linii.

3. Tělesná hmotnost ≥50 kilogramů a BMI mezi 18 a 35 kg/m2 včetně.
4. Skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) vyšší nebo rovné 21 a menší nebo rovné 27 při screeningu.
5. Musí mít pozitivní amyloidní pozitronovou emisní tomografii (během 12 měsíců před screeningem) nebo poměr CSF Abeta (42/40) v souladu s patologií AD.
6. Stabilní dávka léčby AD (inhibitory cholinesterázy [donepezil, rivastigmin, galantamin] a antagonista N-methyl-D-aspartátového receptoru [memantin]) 3 měsíce před screeningovou návštěvou nebo bez léčby.
7. Písemný informovaný souhlas musí získat účastník nebo náhradní souhlas (zákonně zmocněný zástupce).
8. Přiměřené zrakové a sluchové schopnosti a jazykové dovednosti umožňující neuropsychologické testování.
9. Musí být ambulantní.
10. Dostupnost partnera/pečovatele, který tráví s účastníkem alespoň 5 hodin týdně a je ochoten jednat jako studijní partner a souhlasit se studií.
11. Účastník na stabilních dávkách všech léků na doprovodná onemocnění podle anamnézy po dobu nejméně 30 dnů před návštěvou 1, pokud to zkoušející považuje za relevantní.
12. Sexuálně aktivní muži a ženy musí používat spolehlivé metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní.

Kritéria vyloučení

Část 1: Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy (závažné lékařské onemocnění, jako je rakovina během 5 let, nestabilní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu a selhání ledvin), které podle názoru zkoušejícího mohou účastníka vystavit riziku z důvodu účasti na studovat, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka zúčastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakékoli aktuální aktivní infekce, včetně lokalizovaných infekcí, nebo jakákoli nedávná anamnéza (do 1 týdne před podáním intervence studie) aktivních infekcí (včetně těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 [SARS-CoV-2], kašel nebo horečka nebo anamnéza opakované nebo chronické infekce).
4. Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický výkon nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání hodnoceného přípravku nebo plánovaného chirurgického zákroku během období studie.
5. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na povrchový antigen hepatitidy B v séru, protilátku proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience.
6. Darování krve do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve větší než 500 ml během 3 měsíců před screeningem.

7. Abnormální vitální funkce, po 10 minutách klidu na zádech při screeningové návštěvě a v den -1, definované jako kterýkoli z následujících:

   • Systolický krevní tlak > 140 mmHg.
   • Diastolický krevní tlak > 90 mmHg.
   • Srdeční frekvence <40 nebo >85 tepů/min.
8. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, které zvažuje zkoušející, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu.
9. Vzorec pro prodlouženou Fridericia QT korekci (QTcF) >450 ms při screeningové návštěvě a v den -1.
10. Současní kuřáci nebo ti, kteří během předchozího 1 měsíce kouřili nebo užívali nikotinové produkty.
11. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu definovaného jako: průměrný týdenní příjem >14 nápojů/týden u mužů nebo >7 nápojů/týden u žen. Jeden nápoj odpovídá (12 g alkoholu) = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unci (45 ml) 80 proof destilované lihoviny.
12. Pozitivní screening na alkohol, návykové látky nebo kotinin (≥400 ng/ml) při screeningové návštěvě nebo přijetí do studijního centra nebo pozitivní screening na alkohol při přijetí do studijního centra před prvním podáním hodnoceného produktu.
13. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky závažná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost na kteroukoli složku ve zkoušeném přípravku v anamnéze.
14. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein, např. kávy, čaje, čokolády, Red Bull nebo koly (více než 6 šálků kávy nebo ekvivalentu denně) do 7 dnů od podání hodnoceného přípravku. Jedna kofeinová jednotka je obsažena v následujících položkách: 1 (6 oz) šálek kávy, 2 (12 oz) plechovky koly, 1 (12 oz) šálek čaje, ½ (4 oz) šálek energetického nápoje (např. červený Bull) nebo 3 (1 unce) čokoládové tyčinky.
15. Léčba léky (včetně volně prodejných [OTC] léků, doplňků a rostlinných přípravků, jako je extrakt z třezalky tečkované) během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před podáním hodnoceného přípravku, s výjimkou omezeného množství acetaminofenu (do 2 g za 24 hodin, ale <1 g za 4 hodiny), které lze použít v průběhu studie.

16. Obdržel jinou novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) nebo se zúčastnil jakékoli jiné klinické studie, která zahrnovala léčbu drogami, během alespoň 3 měsíců od podání hodnoceného produktu v této studii. Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce (nebo delší než 5násobek poločasu) nebo 1 měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší.

    Poznámka: Účastníci, kteří souhlasili a byli podrobeni screeningu, ale kterým nebyla podávána dávka v této studii nebo předchozí studii fáze 1, nejsou vyloučeni.

17. Požití jakéhokoli máku do 24 hodin. před každým screeningem zneužívání drog (screeningová návštěva a v den -1 při check-inu).
18. Předchozí randomizace k léčbě v této studii.
19. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro sponzora, smluvní výzkumné organizace a zaměstnance studijního centra atd.).
20. Účastníci, kteří pravděpodobně nebudou spolupracovat s požadavky studie.
21. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší zdravotní stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržovaly postupy studie, omezení a požadavky.
22. Muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce po dobu trvání studie.

Část 2: Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy (závažné lékařské onemocnění, jako je rakovina během 5 let, nestabilní angina pectoris nebo nedávný infarkt myokardu a selhání ledvin), které podle názoru zkoušejícího mohou účastníka vystavit riziku z důvodu účasti na studovat, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka zúčastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na povrchový antigen hepatitidy B v séru, protilátku proti hepatitidě C a virus lidské imunodeficience.
4. Jakékoli aktuální aktivní infekce, včetně lokalizovaných infekcí, nebo jakákoli nedávná anamnéza (do 1 týdne před podáním intervence studie) aktivních infekcí (včetně SARS-CoV-2, kašle nebo horečky nebo anamnéza rekurentních nebo chronických infekcí).
5. Těhotná žena.
6. Účast v další klinické studii do 3 měsíců před návštěvou 1.
7. Jakýkoli zdravotní nebo neurologický stav jiný než AD, který by podle názoru zkoušejícího mohl být přispívající příčinou demence účastníka (např. užívání léků, nedostatek vitaminu B12, abnormální funkce štítné žlázy, mrtvice nebo jiný cerebrovaskulární stav, difuzní onemocnění Lewyho tělísek, hlava trauma).
8. Anamnéza během posledních 6 měsíců nebo známky klinicky významného psychiatrického onemocnění (např. velká deprese, schizofrenie nebo bipolární afektivní porucha).
9. Diagnóza onemocnění centrálního nervového systému souvisejícího s demencí jiného než AD (např. Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, frontotemporální demence, multiinfarktová demence, demence s Lewyho tělísky, hydrocefalus normálního tlaku).
10. Identifikace jiné známé příčiny demence nebo jakékoli jiné klinicky významné přispívající komorbidní patologie při screeningu magnetickou rezonancí (MRI), podle názoru zkoušejícího.
11. Účast na jakémkoli jiném léku, biologické, zařízení nebo klinické studii nebo léčbě jakýmkoli hodnoceným lékem nebo schválenou léčbou pro experimentální použití během 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před screeningem, a/nebo účast v jakékoli jiné klinická studie zahrnující experimentální léky na AD během 6 měsíců (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před screeningem.
12. Anamnéza a/nebo přítomnost autoimunitního onemocnění, pokud to zkoušející považuje za relevantní.
13. Kontraindikace pro MRI, jako je MRI-nekompatibilní kovová endoprotéza nebo MRI nekompatibilní implantace stentu.
14. Anamnéza kognitivních poruch vyvolaných léky benzodiazepiny, silnými prostředky na spaní, antipsychotiky, narkotiky, léky proti bolesti, jako je hydrokodon.
15. Účast na léčbě Lecanemabem nebo jakýmkoli jiným antiamyloidním lékem modifikujícím onemocnění.
16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného příjmu alkoholu definovaného jako: průměrný týdenní příjem >14 nápojů/týden u mužů nebo >7 nápojů/týden u žen. Jeden nápoj je ekvivalentní (12 g alkoholu) = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
17. Pozitivní screening na alkohol, návykové látky nebo kotinin (≥400 ng/ml) při screeningové návštěvě nebo přijetí do studijního centra nebo pozitivní screening na alkohol při přijetí do studijního centra před prvním podáním hodnoceného produktu. Pozitivní výsledek u zneužívaných drog je přijatelný za předpokladu, že může být spojen s léčbou schválenou lékařem.
18. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost na léky, které budou pravděpodobně užívány pro tuto populaci, podle posouzení zkoušejícího, nebo přecitlivělost na kteroukoli složku ve zkoušeném přípravku v anamnéze.
19. Požití jakýchkoli semen máku do 24 hodin před každým screeningem zneužívání drog (návštěva při screeningu a v den -1 při check-inu).
20. Předchozí randomizace k léčbě v této studii.
21. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro sponzora, smluvní výzkumné organizace a zaměstnance studijního centra atd.).
22. Účastníci, kteří pravděpodobně nebudou spolupracovat s požadavky studie.
23. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se považují za nepravděpodobné, že by dodržovaly postupy studie, omezení a požadavky.