Uno studio di fase Ia/Ib, first-in-human (FIH) per la valutazione della sicurezza, della tollerabilità, della farmacocinetica (PK) e dell'attività clinica di ADEL-Y01

Criterio di inclusione

Parte 1: i partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Partecipanti sani di sesso maschile e/o femminile (in età non fertile) di età compresa tra 18 e 65 anni compresi.
3. Un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi.

4. Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening e al momento dell'ammissione al centro studi, non devono essere in allattamento e devono essere in età non fertile, confermato durante la visita di screening soddisfacendo 1 dei seguenti criteri:

   • Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale definito in laboratorio.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
5. I partecipanti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a utilizzare contraccettivi a doppia barriera, ovvero preservativi e spermicida, dal giorno della somministrazione fino ad almeno 3 mesi dopo la somministrazione del prodotto in sperimentazione.
6. Il partecipante di sesso maschile non deve donare lo sperma dal giorno della somministrazione fino ad almeno 3 mesi dopo la somministrazione del prodotto in sperimentazione.
7. Sano dal punto di vista medico con risultati di screening clinicamente insignificanti (ad esempio, profili di laboratorio, anamnesi, elettrocardiogrammi [ECG] ed esame fisico) come giudicato dallo sperimentatore principale.
8. Deve accettare di astenersi dal consumo di alcol 48 ore prima della somministrazione dell'intervento in studio e durante la visita di follow-up.
9. In grado di rispettare il protocollo e partecipare a tutte le visite programmate.

Parte 2: i partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri

1. Età compresa tra 50 e 80 anni.

2. Partecipanti con MCI a causa di AD:

   io. Incontra il nucleo del National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA)6 per l'MCI a causa della probabilità intermedia di AD.

   ii. Avere un punteggio CDR (Clinical Demenza Rating) globale pari a 0,5 e un punteggio CDR Memory Box pari o superiore a 0,5 allo screening e al basale.

   iii. Riportare una storia di declino soggettivo della memoria con esordio graduale e lenta progressione nell'ultimo anno prima dello screening; deve essere confermata da un informatore.

   Partecipanti con demenza AD lieve:

   iv. Incontra il nucleo NIA-AA6 per la probabile demenza AD. v. Avere un punteggio CDR globale compreso tra 0,5 e 1,0 e un punteggio CDR Memory Box pari o superiore a 0,5 allo screening e al basale.

3. Peso corporeo ≥ 50 chilogrammi e BMI compreso tra 18 e 35 kg/m2 compresi.
4. Punteggio del Mini-Mental State Examination (MMSE) maggiore o uguale a 21 e inferiore o uguale a 27 allo screening.
5. Deve avere una tomografia a emissione di positroni amiloide positiva (entro 12 mesi prima dello screening) o un rapporto Abeta (42/40) nel liquido cerebrospinale coerente con la patologia di AD.
6. Dose stabile di trattamento con AD (inibitori della colinesterasi [donepezil, rivastigmina, galantamina] e antagonista del recettore N-metil-D-aspartato [memantina]) 3 mesi prima della visita di screening o senza trattamento.
7. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto dal partecipante o dal surrogato del consenso (rappresentante legalmente autorizzato).
8. Abilità visive, uditive e linguistiche adeguate per consentire test neuropsicologici.
9. Deve essere ambulatoriale.
10. Disponibilità di partner/caregiver che trascorre almeno 5 ore settimanali con il partecipante ed è disposto a fungere da partner di studio e ad acconsentire allo studio.
11. Partecipante in trattamento con dosi stabili di tutti i farmaci per malattie concomitanti in base all'anamnesi medica per almeno 30 giorni prima della Visita 1, se considerato rilevante dallo sperimentatore.
12. I maschi e le femmine sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili o essere chirurgicamente sterili.

Criteri di esclusione

Parte 1: i partecipanti saranno esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante (malattie gravi come il cancro negli ultimi 5 anni, angina instabile o recente infarto miocardico e insufficienza renale) che, a giudizio dello sperimentatore, può mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione al programma studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota che interferisce con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi infezione attiva in corso, comprese infezioni localizzate, o qualsiasi storia recente (entro 1 settimana prima della somministrazione dell'intervento in studio) di infezioni attive (inclusa sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 [SARS-CoV-2], tosse o febbre, o una storia di infezioni ricorrenti o croniche).
4. Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del prodotto sperimentale o da una procedura chirurgica pianificata durante il periodo di studio.
5. Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana.
6. Donazione di sangue entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione di sangue/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.

7. Segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino alla visita di screening e al giorno -1, definiti come uno dei seguenti:

   • Pressione arteriosa sistolica >140 mmHg.
   • Pressione arteriosa diastolica >90 mmHg.
   • Frequenza cardiaca <40 o >85 bpm.
8. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni considerata dallo sperimentatore che potrebbe interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc.
9. Formula di correzione QT di Fridericia prolungata (QTcF) >450 msec alla visita di screening e al giorno -1.
10. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nel mese precedente.
11. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol definita come: assunzione media settimanale di >14 drink/settimana per gli uomini o >7 drink/settimana per le donne. Una bevanda equivale a (12 g di alcol) = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di alcol distillato a gradazione 80.
12. Screening positivo per alcol, droghe d'abuso o cotinina (≥400 ng/mL) alla visita di screening o all'ammissione al centro studi o screening positivo per alcol all'ammissione al centro studi prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale.
13. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto in studio.
14. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina, ad esempio caffè, tè, cioccolata, Red Bull o cola (più di 6 tazze di caffè o equivalente al giorno) entro 7 giorni dalla somministrazione del prodotto in studio. Un'unità di caffeina è contenuta nei seguenti articoli: 1 tazza (6 once) di caffè, 2 lattine (12 once) di cola, 1 tazza (12 once) di tè, ½ tazza (4 once) di bevanda energetica (ad es. Bull) o 3 barrette di cioccolato (1 oncia).
15. Trattamento con farmaci (inclusi farmaci da banco [OTC], integratori e preparati erboristici come l'estratto di erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione del prodotto sperimentale, ad eccezione di una quantità limitata di paracetamolo (fino a 2 g in 24 ore, ma <1 g in 4 ore), che può essere utilizzata durante lo studio.

16. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) o ha partecipato a qualsiasi altro studio clinico che includeva un trattamento farmacologico entro almeno 3 mesi dalla somministrazione del prodotto sperimentale in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo la dose finale (o più di 5 volte l'emivita) o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia la più lunga.

    Nota: i partecipanti acconsentiti e sottoposti a screening, ma a cui non è stata somministrata la dose in questo studio o in un precedente studio di Fase 1, non sono esclusi.

17. Ingestione di semi di papavero entro 24 ore. prima di ogni screening per abuso di droga (visita di screening e il giorno -1 al check-in).
18. Precedente randomizzazione al trattamento nel presente studio.
19. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica allo Sponsor, alle organizzazioni di ricerca a contratto e al personale del centro studi, ecc.).
20. Partecipanti che difficilmente collaboreranno con i requisiti dello studio.
21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se ha eventuali disturbi medici minori in corso o recenti (ad esempio durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che sono considerati difficilmente conformi alle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.
22. Uomini con partner femminili in età fertile che non sono disposti a utilizzare il metodo contraccettivo a doppia barriera per la durata dello studio.

Parte 2: i partecipanti saranno esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante (malattie gravi come il cancro negli ultimi 5 anni, angina instabile o recente infarto miocardico e insufficienza renale) che, a giudizio dello sperimentatore, può mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione al programma studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota che interferisce con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, l'anticorpo dell'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana.
4. Qualsiasi infezione attiva attuale, comprese infezioni localizzate, o qualsiasi storia recente (entro 1 settimana prima della somministrazione dell'intervento in studio) di infezioni attive (inclusa SARS-CoV-2, tosse o febbre, o una storia di infezioni ricorrenti o croniche).
5. Donne incinte.
6. Partecipazione ad un altro studio clinico entro 3 mesi prima della Visita 1.
7. Qualsiasi condizione medica o neurologica diversa dall'AD che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere una concausa della demenza del partecipante (ad esempio, uso di farmaci, carenza di vitamina B12, funzionalità tiroidea anormale, ictus o altra condizione cerebrovascolare, malattia diffusa a corpi di Lewy, mal di testa trauma).
8. Anamnesi negli ultimi 6 mesi o evidenza di malattia psichiatrica clinicamente significativa (ad esempio, depressione maggiore, schizofrenia o disturbo affettivo bipolare).
9. Diagnosi di una malattia del sistema nervoso centrale correlata alla demenza diversa dall'AD (p. es., morbo di Parkinson, malattia di Huntington, demenza frontotemporale, demenza multi-infartuale, demenza con corpi di Lewy, idrocefalo a pressione normale).
10. Identificazione di altre cause note di demenza o di qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa che contribuisce allo screening con risonanza magnetica (MRI), a giudizio dello sperimentatore.
11. Partecipazione a qualsiasi altro farmaco, biologico, dispositivo o studio clinico o trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima dello screening e/o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico che prevedeva farmaci sperimentali per l'AD entro 6 mesi (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dello screening.
12. Anamnesi e/o presenza di malattia autoimmune, se considerata rilevante dallo sperimentatore.
13. Controindicazione per la risonanza magnetica come endoprotesi metallica incompatibile con la risonanza magnetica o impianto di stent incompatibile con la risonanza magnetica.
14. Storia di deterioramento cognitivo indotto da farmaci da benzodiazepine, forti sonniferi, antipsicotici, narcotici, antidolorifici come l'idrocodone.
15. Partecipazione al trattamento con Lecanemab o qualsiasi altro farmaco anti-amiloide modificante la malattia.
16. Storia di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol definita come: assunzione media settimanale di >14 drink/settimana per gli uomini o >7 drink/settimana per le donne. Una bevanda equivale a (12 g di alcol) = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di alcol distillato a gradazione 80.
17. Screening positivo per alcol, droghe d'abuso o cotinina (≥400 ng/mL) alla visita di screening o all'ammissione al centro studi o screening positivo per alcol all'ammissione al centro studi prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale. Un risultato positivo per le droghe d'abuso è accettabile a condizione che possa essere collegato a una terapia approvata dal medico.
18. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso ai farmaci che potrebbero essere utilizzati per questa popolazione, a giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto in sperimentazione.
19. Ingestione di semi di papavero entro 24 ore prima di ogni screening sull'abuso di droghe (visita di screening e giorno -1 al check-in).
20. Precedente randomizzazione al trattamento nel presente studio.
21. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica allo Sponsor, alle organizzazioni di ricerca a contratto e al personale del centro studi, ecc.).
22. Partecipanti che difficilmente collaboreranno con i requisiti dello studio.
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se ha eventuali disturbi medici minori in corso o recenti (cioè durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che sono considerati improbabili rispetto delle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.