Een Fase Ia/Ib, First-in-human (FIH) onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en klinische activiteitsevaluatie van ADEL-Y01

Inclusiecriteria

Deel 1: Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke en/of vrouwelijke (niet-vruchtbare) deelnemers van 18 tot en met 65 jaar.
3. Een body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2, inclusief.

4. Vrouwen moeten tijdens het screeningsbezoek en bij toelating tot het onderzoekscentrum een ​​negatieve zwangerschapstest ondergaan, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet vruchtbaar zijn, wat tijdens het screeningsbezoek wordt bevestigd door aan 1 van de volgende criteria te voldoen:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en met follikelstimulerende hormoonspiegels binnen het door het laboratorium gedefinieerde postmenopauzale bereik.
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
5. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken, dwz condooms en zaaddodende middelen, vanaf de dag van toediening tot ten minste 3 maanden na toediening van het onderzoeksproduct.
6. Mannelijke deelnemers mogen geen sperma doneren vanaf de dag van toediening tot minimaal 3 maanden na toediening van het onderzoeksproduct.
7. Medisch gezond met klinisch insignificante screeningresultaten (bijvoorbeeld laboratoriumprofielen, medische geschiedenis, elektrocardiogrammen [ECG's] en lichamelijk onderzoek), zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker.
8. Moet akkoord gaan met het onthouden van alcoholgebruik 48 uur vóór toediening van de onderzoeksinterventie en tijdens het vervolgbezoek.
9. In staat om te voldoen aan het protocol en alle geplande bezoeken bij te wonen.

Deel 2: Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn

1. Leeftijd tussen 50 en 80 jaar.

2. Deelnemers met MCI vanwege AD:

   i. Maak kennis met de kern van het National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA)6 voor MCI vanwege de waarschijnlijkheid van AD-intermediair.

   ii. Een globale klinische dementiebeoordelingsscore (CDR) van 0,5 hebben en een CDR Memory Box-score van 0,5 of hoger bij screening en baseline.

   iii. Rapporteer een geschiedenis van achteruitgang van het subjectieve geheugen met een geleidelijk begin en een langzame progressie in de afgelopen 1 jaar vóór de screening; moet worden bevestigd door een informant.

   Deelnemers met milde AD-dementie:

   iv. Maak kennis met de NIA-AA6-kern voor waarschijnlijke AD-dementie. v. Een globale CDR-score hebben van 0,5 tot 1,0 en een CDR Memory Box-score van 0,5 of hoger bij screening en baseline.

3. Lichaamsgewicht ≥50 kilogram en BMI tussen 18 en 35 kg/m2, inclusief.
4. Mini-Mental State Examination (MMSE)-score groter dan of gelijk aan 21 en kleiner dan of gelijk aan 27 bij screening.
5. Moet een positieve amyloïde positronemissietomografie hebben (binnen 12 maanden voorafgaand aan screening) of CSF Abeta (42/40) verhouding consistent met AD-pathologie.
6. Stabiele dosis AD-behandeling (cholinesteraseremmers [donepezil, rivastigmine, galantamine] en N-methyl-D-aspartaatreceptorantagonist [memantine]) 3 maanden vóór het screeningsbezoek of onbehandeld.
7. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen door de deelnemer of de surrogaat-toestemmingsgever (wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger).
8. Voldoende visuele en auditieve vaardigheden en taalvaardigheid om neuropsychologisch testen mogelijk te maken.
9. Moet ambulant zijn.
10. Beschikbaarheid van partner/verzorger die minimaal 5 uur per week bij de deelnemer verblijft en bereid is als studiepartner op te treden en toestemming te geven voor het onderzoek.
11. Deelnemer met stabiele doses van alle medicijnen voor gelijktijdige ziekten volgens de medische geschiedenis gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan bezoek 1, indien dit door de onderzoeker als relevant wordt beschouwd.
12. Seksueel actieve mannen en vrouwen moeten betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken of chirurgisch steriel zijn.

Uitsluitingscriteria

Deel 1: Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is

1. Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening (ernstige medische aandoeningen zoals kanker binnen vijf jaar, instabiele angina pectoris of recent myocardinfarct en nierfalen) die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek of het beïnvloeden van de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nierziekte of een andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Alle huidige actieve infecties, inclusief gelokaliseerde infecties, of een recente geschiedenis (binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie) van actieve infecties (waaronder ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 [SARS-CoV-2], hoest of koorts, of een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties).
4. Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het onderzoeksproduct of geplande chirurgische ingreep tijdens de onderzoeksperiode.
5. Elk positief resultaat bij het screeningsbezoek voor serumhepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus.
6. Bloeddonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies groter dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan screening.

7. Abnormale vitale functies, na 10 minuten rust in rugligging tijdens het screeningsbezoek en op dag -1, gedefinieerd als een van de volgende:

   • Systolische bloeddruk >140 mmHg.
   • Diastolische bloeddruk >90 mmHg.
   • Hartslag <40 of >85 bpm.
8. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen-ECG, zoals door de onderzoeker beoordeeld, die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren.
9. Verlengde Fridericia QT-correctieformule (QTcF) >450 msec tijdens het screeningsbezoek en op dag -1.
10. Huidige rokers, of degenen die in de afgelopen maand nicotineproducten hebben gerookt of gebruikt.
11. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige alcoholinname, gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes/week voor mannen of >7 drankjes/week voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met (12 g alcohol) = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
12. Positieve screening op alcohol, drugsmisbruik of cotinine (≥400 ng/ml) tijdens het screeningsbezoek of bij opname in het onderzoekscentrum, of positieve screening op alcohol bij opname in het onderzoekscentrum voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct.
13. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct.
14. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel, bijvoorbeeld koffie, thee, chocolade, Red Bull of cola (meer dan 6 koppen koffie of gelijkwaardig per dag) binnen 7 dagen na toediening van het onderzoeksproduct. Eén cafeïne-eenheid zit in de volgende artikelen: 1 (6 oz) kopje koffie, 2 (12 oz) blikjes cola, 1 (12 oz) kopje thee, ½ (4 oz) kopje energiedrank (bijv. Bull), of 3 (1 oz) chocoladerepen.
15. Behandeling met medicijnen (inclusief vrij verkrijgbare medicijnen, supplementen en kruidenpreparaten zoals sint-janskruidextract) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het medicijn (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksproduct, met uitzondering van een beperkte hoeveelheid paracetamol (maximaal 2 g in 24 uur, maar <1 g in 4 uur), die gedurende het hele onderzoek mag worden gebruikt.

16. Heeft een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) of heeft deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek dat een medicamenteuze behandeling omvatte binnen ten minste minimaal 3 maanden na de toediening van het onderzoeksproduct in dit onderzoek. De uitsluitingsperiode begint 3 maanden na de laatste dosis (of meer dan 5 maal de halfwaardetijd) of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is.

    Let op: Deelnemers die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet gedoseerd in dit onderzoek of een eerder fase 1-onderzoek, zijn niet uitgesloten.

17. Inname van maanzaad binnen 24 uur. voorafgaand aan elke screening op drugsmisbruik (screeningsbezoek en op dag -1 bij het inchecken).
18. Eerdere randomisatie naar behandeling in de huidige studie.
19. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (van toepassing op de sponsor, contractonderzoeksorganisaties en personeel van het studiecentrum, enz.).
20. Deelnemers van wie het onwaarschijnlijk is dat ze zullen meewerken aan de vereisten van het onderzoek.
21. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij/zij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningsperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen belemmeren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat deze aan de onderzoeksprocedures zullen voldoen, beperkingen en vereisten.
22. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn een dubbele barrière-anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de duur van het onderzoek.

Deel 2: Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is

1. Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening (ernstige medische aandoeningen zoals kanker binnen vijf jaar, instabiele angina pectoris of recent myocardinfarct en nierfalen) die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek of het beïnvloeden van de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nierziekte of een andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elk positief resultaat bij het screeningsbezoek voor serumhepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus.
4. Alle huidige actieve infecties, inclusief gelokaliseerde infecties, of een recente geschiedenis (binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie) van actieve infecties (waaronder SARS-CoV-2, hoest of koorts, of een geschiedenis van recidiverende of chronische infecties).
5. Zwangere vrouw.
6. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 3 maanden vóór bezoek 1.
7. Elke andere medische of neurologische aandoening dan AD die naar de mening van de onderzoeker een bijdragende oorzaak zou kunnen zijn van de dementie van de deelnemer (bijv. medicatiegebruik, vitamine B12-tekort, abnormale schildklierfunctie, beroerte of andere cerebrovasculaire aandoening, diffuse Lewy body-ziekte, hoofd- en hersenaandoening) trauma).
8. Voorgeschiedenis in de afgelopen 6 maanden of bewijs van een klinisch significante psychiatrische aandoening (bijvoorbeeld ernstige depressie, schizofrenie of bipolaire affectieve stoornis).
9. Diagnose van een andere ziekte van het centrale zenuwstelsel die verband houdt met dementie dan AD (bijv. de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, frontotemporale dementie, multi-infarctdementie, dementie met Lewy bodies, normale druk hydrocephalus).
10. Identificatie van een andere bekende oorzaak van dementie of andere klinisch significante co-morbide pathologieën bij screening op magnetische resonantie beeldvorming (MRI), naar de mening van de onderzoeker.
11. Deelname aan een ander geneesmiddel, biologisch onderzoek, apparaat of klinische studie of behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde therapie voor onderzoeksgebruik binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de screening, en/of deelname aan enige andere klinisch onderzoek met experimentele medicatie voor AD binnen 6 maanden (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan screening.
12. Voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van auto-immuunziekten, indien dit door de onderzoeker relevant wordt geacht.
13. Contra-indicatie voor MRI, zoals MRI-incompatibele metalen endoprothese of MRI-incompatibele stentimplantatie.
14. Geschiedenis van door drugs veroorzaakte cognitieve stoornissen door benzodiazepines, sterke slaapmiddelen, antipsychotica, narcotica, pijnstillers zoals hydrocodon.
15. Deelname aan de behandeling met Lecanemab of een ander ziektemodificerend anti-amyloïde geneesmiddel.
16. Voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige alcoholinname, gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes/week voor mannen of >7 drankjes/week voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met (12 g alcohol) = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
17. Positieve screening op alcohol, drugsmisbruik of cotinine (≥400 ng/ml) tijdens het screeningsbezoek of bij opname in het onderzoekscentrum, of positieve screening op alcohol bij opname in het onderzoekscentrum voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksproduct. Een positief resultaat voor drugsmisbruik is aanvaardbaar, op voorwaarde dat hieraan een door een arts goedgekeurde therapie kan worden gekoppeld.
18. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid voor geneesmiddelen die waarschijnlijk voor deze populatie zullen worden gebruikt, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het onderzoeksproduct.
19. Inname van maanzaad binnen 24 uur voorafgaand aan elke screening op drugsmisbruik (screeningsbezoek en op dag -1 bij het inchecken).
20. Eerdere randomisatie naar behandeling in de huidige studie.
21. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (van toepassing op de sponsor, contractonderzoeksorganisaties en personeel van het studiecentrum, enz.).
22. Deelnemers van wie het onwaarschijnlijk is dat ze zullen meewerken aan de vereisten van het onderzoek.
23. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (dat wil zeggen tijdens de screeningsperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze aan de onderzoeksprocedures zullen voldoen, beperkingen en vereisten.