Um estudo de fase Ia/Ib, primeiro em humanos (FIH) para segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e avaliação de atividade clínica de ADEL-Y01

Critério de inclusão

Parte 1: Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os critérios a seguir se aplicarem

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Participantes saudáveis ​​do sexo masculino e/ou feminino (sem potencial para engravidar) com idade entre 18 e 65 anos, inclusive.
3. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2, inclusive.

4. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na Visita de Triagem e na admissão no centro de estudo, não devem estar amamentando e devem ter potencial para não engravidar, confirmado na Visita de Triagem preenchendo 1 dos seguintes critérios:

   • Pós-menopausa definida como amenorreia por pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa definida em laboratório.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
5. Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira dupla, ou seja, preservativos e espermicida, desde o dia da administração até pelo menos 3 meses após a administração do produto sob investigação.
6. O participante do sexo masculino não deve doar esperma desde o dia da dosagem até pelo menos 3 meses após a dosagem do produto sob investigação.
7. Medicamente saudável com resultados de triagem clinicamente insignificantes (por exemplo, perfis laboratoriais, histórico médico, eletrocardiogramas [ECGs] e exame físico) conforme julgado pelo Investigador Principal.
8. Tem que concordar em se abster de ingestão de álcool 48 horas antes da administração da intervenção do estudo e durante a visita de acompanhamento.
9. Capaz de cumprir o protocolo e comparecer a todas as visitas agendadas.

Parte 2: Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os critérios a seguir se aplicarem

1. Idade entre 50 e 80 anos.

2. Participantes com MCI devido à DA:

   eu. Conheça o núcleo do National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA)6 para MCI devido à probabilidade intermediária de DA.

   ii. Ter uma pontuação de classificação clínica global de demência (CDR) de 0,5 e uma pontuação CDR Memory Box de 0,5 ou superior na triagem e na linha de base.

   iii. Relatar uma história de declínio subjetivo da memória com início gradual e progressão lenta durante o último 1 ano antes da triagem; deve ser corroborado por um informante.

   Participantes com demência de DA leve:

   4. Conheça o núcleo NIA-AA6 para provável demência de DA. v. Ter uma pontuação de CDR global de 0,5 a 1,0 e uma pontuação de CDR Memory Box de 0,5 ou superior na triagem e na linha de base.

3. Peso corporal ≥50 kg e IMC entre 18 e 35 kg/m2, inclusive.
4. Pontuação do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) maior ou igual a 21 e menor ou igual a 27 na triagem.
5. Deve ter uma tomografia por emissão de pósitrons amilóide positiva (dentro de 12 meses antes da triagem) ou proporção Abeta do LCR (42/40) consistente com patologia da DA.
6. Dose estável de tratamento da DA (inibidores da colinesterase [donepezil, rivastigmina, galantamina] e antagonista do receptor N-metil-D-aspartato [memantina]) 3 meses antes da consulta de triagem ou sem tratamento.
7. O consentimento informado por escrito deve ser obtido pelo participante ou responsável substituto (representante legalmente autorizado).
8. Habilidades visuais e auditivas e habilidades de linguagem adequadas para permitir testes neuropsicológicos.
9. Deve ser ambulatorial.
10. Disponibilidade de parceiro/cuidador que passe pelo menos 5 horas por semana com o participante e esteja disposto a atuar como parceiro do estudo e a consentir no estudo.
11. Participante em doses estáveis ​​de todos os medicamentos para doenças concomitantes de acordo com o histórico médico por pelo menos 30 dias antes da Visita 1, se considerado relevante pelo investigador.
12. Homens e mulheres sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos confiáveis ​​ou ser cirurgicamente estéreis.

Critério de exclusão

Parte 1: Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar

1. História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante (doenças médicas importantes como câncer dentro de 5 anos, angina instável ou infarto do miocárdio recente e insuficiência renal) que, na opinião do Investigador, pode colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
3. Quaisquer infecções ativas atuais, incluindo infecções localizadas, ou qualquer história recente (dentro de 1 semana antes da administração da intervenção do estudo) de infecções ativas (incluindo síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 [SARS-CoV-2], tosse ou febre, ou história de infecções recorrentes ou crônicas).
4. Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração do produto sob investigação ou procedimento cirúrgico planejado durante o período do estudo.
5. Qualquer resultado positivo na visita de triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B, anticorpo da hepatite C e vírus da imunodeficiência humana.
6. Doação de sangue dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.

7. Sinais vitais anormais, após 10 minutos de repouso supino na Visita de Triagem e no Dia -1, definidos como qualquer um dos seguintes:

   • Pressão arterial sistólica >140 mmHg.
   • Pressão arterial diastólica >90 mmHg.
   • Frequência cardíaca <40 ou >85 bpm.
8. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, e quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que pode interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc.
9. Fórmula de correção prolongada de Fridericia QT (QTcF) >450 mseg na visita de triagem e no Dia -1.
10. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina no último mês.
11. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool definida como: ingestão média semanal de >14 doses/semana para homens ou >7 doses/semana para mulheres. Uma bebida equivale a (12 g de álcool) = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de bebidas destiladas de 80 provas.
12. Triagem positiva para álcool, drogas de abuso ou cotinina (≥400 ng/mL) na visita de triagem ou admissão no centro de estudos ou triagem positiva para álcool na admissão no centro de estudos antes da primeira administração do produto sob investigação.
13. História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador ou história de hipersensibilidade a qualquer componente do produto sob investigação.
14. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína, por exemplo, café, chá, chocolate, Red Bull ou cola (mais de 6 xícaras de café ou equivalente por dia) dentro de 7 dias após a administração do produto sob investigação. Uma unidade de cafeína está contida nos seguintes itens: 1 (6 onças) xícara de café, 2 (12 onças) latas de cola, 1 (12 onças) xícara de chá, ½ (4 onças) xícara de bebida energética (por exemplo, vermelho). Bull) ou 3 (1 onça) barras de chocolate.
15. Tratamento com medicamentos (incluindo medicamentos de venda livre [OTC], suplementos e preparações fitoterápicas, como extrato de erva de São João) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da administração do produto sob investigação, com exceção de uma quantidade limitada de paracetamol (até 2 g em 24 horas, mas <1 g em 4 horas), que pode ser usada durante todo o estudo.

16. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) ou participou de qualquer outro estudo clínico que incluísse tratamento medicamentoso dentro de pelo menos 3 meses após a administração do produto sob investigação neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final (ou superior a 5 vezes a meia-vida) ou 1 mês após a última consulta, o que for mais longo.

    Nota: Os participantes consentidos e selecionados, mas não tratados neste estudo ou em um estudo anterior de Fase 1, não são excluídos.

17. Ingestão de quaisquer sementes de papoula em 24 horas. antes de cada triagem de abuso de drogas (visita de triagem e no dia -1 no check-in).
18. Randomização prévia ao tratamento no presente estudo.
19. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se ao Patrocinador, organizações de pesquisa contratadas e funcionários do centro de estudos, etc.).
20. Participantes que provavelmente não cooperarão com os requisitos do estudo.
21. Julgamento do Investigador de que o participante não deve participar do estudo se tiver quaisquer queixas médicas menores, contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou que sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
22. Homens com parceiras com potencial para engravidar que não desejam usar método contraceptivo de barreira dupla durante o estudo.

Parte 2: Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar

1. História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante (doenças médicas importantes como câncer dentro de 5 anos, angina instável ou infarto do miocárdio recente e insuficiência renal) que, na opinião do Investigador, pode colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
3. Qualquer resultado positivo na visita de triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B, anticorpo da hepatite C e vírus da imunodeficiência humana.
4. Quaisquer infecções ativas atuais, incluindo infecções localizadas, ou qualquer história recente (dentro de 1 semana antes da administração da intervenção do estudo) de infecções ativas (incluindo SARS-CoV-2, tosse ou febre, ou história de infecções recorrentes ou crônicas).
5. Mulheres grávidas.
6. Participação em outro estudo clínico dentro de 3 meses antes da Visita 1.
7. Qualquer condição médica ou neurológica diferente da DA que, na opinião do investigador, possa ser uma causa contribuinte para a demência do participante (por exemplo, uso de medicamentos, deficiência de vitamina B12, função tireoidiana anormal, acidente vascular cerebral ou outra condição cerebrovascular, doença difusa com corpos de Lewy, cabeça trauma).
8. História nos últimos 6 meses ou evidência de doença psiquiátrica clinicamente significativa (por exemplo, depressão maior, esquizofrenia ou transtorno afetivo bipolar).
9. Diagnóstico de uma doença do sistema nervoso central relacionada à demência que não seja a DA (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência frontotemporal, demência por infarto múltiplo, demência com corpos de Lewy, hidrocefalia de pressão normal).
10. Identificação de outra causa conhecida de demência ou qualquer outra patologia comórbida que contribua clinicamente significativa na triagem de ressonância magnética (MRI), na opinião do investigador.
11. Participação em qualquer outro medicamento, produto biológico, dispositivo ou estudo clínico ou tratamento com qualquer medicamento experimental ou terapia aprovada para uso experimental dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da triagem e/ou participação em qualquer outro estudo clínico envolvendo medicamentos experimentais para DA dentro de 6 meses (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da triagem.
12. História e/ou presença de doença autoimune, se considerada relevante pelo investigador.
13. Contraindicação para RM, como endoprótese metálica incompatível com RM ou implante de stent incompatível com RM.
14. História de comprometimento cognitivo induzido por drogas por benzodiazepínicos, soníferos fortes, antipsicóticos, narcóticos, analgésicos como hidrocodona.
15. Participação em tratamento com Lecanemab ou qualquer outro medicamento antiamilóide modificador da doença.
16. História de abuso de álcool ou ingestão excessiva de álcool definida como: ingestão média semanal de >14 doses/semana para homens ou >7 doses/semana para mulheres. Uma bebida equivale a (12 g de álcool) = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de bebidas destiladas de 80 provas.
17. Triagem positiva para álcool, drogas de abuso ou cotinina (≥400 ng/mL) na visita de triagem ou admissão no centro de estudos ou triagem positiva para álcool na admissão no centro de estudos antes da primeira administração do produto sob investigação. Um resultado positivo para drogas de abuso é aceitável desde que possa ser associado a uma terapia aprovada pelo médico.
18. História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso a medicamentos que provavelmente serão usados ​​para esta população, conforme julgado pelo investigador ou história de hipersensibilidade a qualquer componente do produto sob investigação.
19. Ingestão de quaisquer sementes de papoula 24 horas antes de cada triagem de abuso de drogas (visita de triagem e no dia -1 no check-in).
20. Randomização prévia ao tratamento no presente estudo.
21. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se ao Patrocinador, organizações de pesquisa contratadas e funcionários do centro de estudos, etc.).
22. Participantes que provavelmente não cooperarão com os requisitos do estudo.
23. Julgamento do Investigador de que o participante não deve participar do estudo se tiver quaisquer queixas médicas menores, contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou que sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.