Eine erste Phase-Ia/Ib-Studie (FIH) zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und klinischen Aktivitätsbewertung von ADEL-Y01

Einschlusskriterien

Teil 1: Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche und/oder weibliche (nicht gebärfähige) Teilnehmer im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren.
3. Ein Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2, inklusive.

4. Frauen müssen beim Screening-Besuch und bei der Aufnahme in das Studienzentrum einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen, dürfen nicht stillen und müssen nicht gebärfähig sein, was beim Screening-Besuch durch die Erfüllung eines der folgenden Kriterien bestätigt wurde:

   • Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und mit Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons im labordefinierten postmenopausalen Bereich.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.
5. Männliche Teilnehmer sollten bereit sein, ab dem Tag der Dosierung bis mindestens 3 Monate nach der Dosierung des Prüfpräparats eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden, d. h. Kondome und Spermizide.
6. Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Tag der Dosierung bis mindestens 3 Monate nach der Dosierung des Prüfpräparats kein Sperma spenden.
7. Medizinisch gesund mit klinisch unbedeutenden Screening-Ergebnissen (z. B. Laborprofile, Krankengeschichte, Elektrokardiogramme [EKGs] und körperliche Untersuchung), wie vom Hauptprüfer beurteilt.
8. Muss zustimmen, 48 Stunden vor Durchführung der Studienintervention und während des Nachuntersuchungsbesuchs auf den Alkoholkonsum zu verzichten.
9. Kann das Protokoll einhalten und an allen geplanten Besuchen teilnehmen.

Teil 2: Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen

1. Alter zwischen 50 und 80 Jahren.

2. Teilnehmer mit MCI aufgrund von AD:

   ich. Lernen Sie den Kern des National Institute on Aging – Alzheimer's Association (NIA-AA)6 für MCI aufgrund mittlerer AD-Wahrscheinlichkeit kennen.

   ii. Sie haben beim Screening und bei Studienbeginn einen CDR-Wert (Global Clinical Dementia Rating) von 0,5 und einen CDR-Memory-Box-Wert von 0,5 oder höher.

   iii. Berichten Sie über eine Vorgeschichte von subjektivem Gedächtnisverlust mit allmählichem Beginn und langsamer Progression im letzten Jahr vor dem Screening; muss von einem Informanten bestätigt werden.

   Teilnehmer mit leichter AD-Demenz:

   iv. Lernen Sie den NIA-AA6-Kern für wahrscheinliche AD-Demenz kennen. v. einen globalen CDR-Score von 0,5 bis 1,0 und einen CDR-Memory-Box-Score von 0,5 oder höher bei Screening und Baseline haben.

3. Körpergewicht von ≥50 Kilogramm und BMI zwischen 18 und 35 kg/m2, einschließlich.
4. Ergebnis der Mini-Mental-State-Prüfung (MMSE) von größer oder gleich 21 und kleiner oder gleich 27 beim Screening.
5. Muss eine positive Amyloid-Positronenemissionstomographie (innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening) oder ein Liquor-Abeta-Verhältnis (42/40) aufweisen, das mit der AD-Pathologie vereinbar ist.
6. Stabile Dosis der AD-Behandlung (Cholinesterasehemmer [Donepezil, Rivastigmin, Galantamin] und N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorantagonist [Memantin]) 3 Monate vor dem Screening-Besuch oder ohne Behandlung.
7. Eine schriftliche Einverständniserklärung muss vom Teilnehmer oder seinem Stellvertreter (gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) eingeholt werden.
8. Ausreichende visuelle und auditive Fähigkeiten sowie Sprachkenntnisse, um neuropsychologische Tests zu ermöglichen.
9. Muss ambulant sein.
10. Verfügbarkeit eines Partners/Betreuers, der mindestens 5 Stunden pro Woche mit dem Teilnehmer verbringt und bereit ist, als Studienpartner zu fungieren und der Studie zuzustimmen.
11. Teilnehmer, der mindestens 30 Tage vor Besuch 1 stabile Dosen aller Medikamente gegen Begleiterkrankungen entsprechend der Krankengeschichte einnimmt, wenn dies vom Prüfer als relevant erachtet wird.
12. Sexuell aktive Männer und Frauen müssen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden oder chirurgisch steril sein.

Ausschlusskriterien

Teil 1: Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung (schwerwiegende medizinische Erkrankungen wie Krebs innerhalb von 5 Jahren, instabile Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt und Nierenversagen), die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer entweder aufgrund der Teilnahme gefährden könnte Studie beeinflussen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen.
2. Anamnese oder Vorliegen einer Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
3. Alle aktuellen aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter Infektionen, oder jede aktuelle Vorgeschichte (innerhalb einer Woche vor der Verabreichung der Studienintervention) aktiver Infektionen (einschließlich schwerem akutem respiratorischem Syndrom Coronavirus 2 [SARS-CoV-2], Husten oder Fieber oder eine Vorgeschichte von wiederkehrende oder chronische Infektionen).
4. Jede klinisch wichtige Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder des geplanten chirurgischen Eingriffs während des Studienzeitraums.
5. Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und humanes Immundefizienzvirus.
6. Blutspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder jede Blutspende/Blutverlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.

7. Abnormale Vitalfunktionen nach 10-minütiger Rückenlage beim Screening-Besuch und am Tag -1, definiert als eines der folgenden:

   • Systolischer Blutdruck >140 mmHg.
   • Diastolischer Blutdruck >90 mmHg.
   • Herzfrequenz <40 oder >85 Schläge pro Minute.
8. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs sowie alle klinisch wichtigen Anomalien im 12-Kanal-EKG nach Einschätzung des Prüfarztes, die die Interpretation von QTc-Intervalländerungen beeinträchtigen können.
9. Verlängerte Fridericia-QT-Korrekturformel (QTcF) >450 ms beim Screening-Besuch und am Tag -1.
10. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die innerhalb des letzten Monats geraucht oder Nikotinprodukte konsumiert haben.
11. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, definiert als: ein durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von >14 Getränken/Woche für Männer oder >7 Getränke/Woche für Frauen. Ein Getränk entspricht (12 g Alkohol) = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentigem destilliertem Alkohol.
12. Positives Screening auf Alkohol, Drogen oder Cotinin (≥400 ng/ml) beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in das Studienzentrum oder positives Screening auf Alkohol bei der Aufnahme in das Studienzentrum vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
13. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Anamnese oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Prüfpräparats in der Anamnese.
14. Übermäßiger Verzehr koffeinhaltiger Getränke oder Nahrungsmittel, z. B. Kaffee, Tee, Schokolade, Red Bull oder Cola (mehr als 6 Tassen Kaffee oder gleichwertiges Produkt pro Tag) innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung des Prüfpräparats. Eine Koffeineinheit ist in den folgenden Artikeln enthalten: 1 (6 oz) Tasse Kaffee, 2 (12 oz) Dosen Cola, 1 (12 oz) Tasse Tee, ½ (4 oz) Tasse Energy Drink (z. B. Red Bull) oder 3 (1 oz) Schokoriegel.
15. Behandlung mit Medikamenten (einschließlich rezeptfreier [OTC] Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterpräparate wie Johanniskraut-Extrakt) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Prüfpräparats, mit Ausnahme einer begrenzten Menge Paracetamol (bis zu 2 g in 24 Stunden, aber <1 g in 4 Stunden), die während der gesamten Studie verwendet werden darf.

16. Hat eine andere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) oder hat an einer anderen klinischen Studie teilgenommen, die eine medikamentöse Behandlung beinhaltete, und zwar innerhalb von mindestens 3 Monaten nach der Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie. Der Ausschlusszeitraum beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis (oder mehr als das Fünffache der Halbwertszeit) oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

    Hinweis: Teilnehmer, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-1-Studie eingewilligt und einem Screening unterzogen, aber nicht behandelt wurden, sind nicht ausgeschlossen.

17. Verzehr von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden. vor jedem Drogenmissbrauchs-Screening (Screening-Besuch und am ersten Tag beim Check-in).
18. Vorherige Randomisierung zur Behandlung in der vorliegenden Studie.
19. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für den Sponsor, Vertragsforschungsorganisationen und Mitarbeiter des Studienzentrums usw.).
20. Teilnehmer, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit den Anforderungen der Studie kooperieren.
21. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.
22. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studie die Doppelbarriere-Verhütungsmethode anzuwenden.

Teil 2: Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung (schwerwiegende medizinische Erkrankungen wie Krebs innerhalb von 5 Jahren, instabile Angina pectoris oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt und Nierenversagen), die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer entweder aufgrund der Teilnahme gefährden könnte Studie beeinflussen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen.
2. Anamnese oder Vorliegen einer Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
3. Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch für Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Antikörper und humanes Immundefizienzvirus.
4. Alle aktuellen aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter Infektionen, oder jede aktuelle Vorgeschichte (innerhalb einer Woche vor der Verabreichung der Studienintervention) aktiver Infektionen (einschließlich SARS-CoV-2, Husten oder Fieber oder eine Vorgeschichte wiederkehrender oder chronischer Infektionen).
5. Schwangere Frau.
6. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor Besuch 1.
7. Jede andere medizinische oder neurologische Erkrankung als AD, die nach Ansicht des Prüfers eine Mitursache für die Demenz des Teilnehmers sein könnte (z. B. Medikamenteneinnahme, Vitamin-B12-Mangel, abnormale Schilddrüsenfunktion, Schlaganfall oder andere zerebrovaskuläre Erkrankungen, diffuse Lewy-Körperchen-Krankheit, Kopf). Trauma).
8. Anamnese innerhalb der letzten 6 Monate oder Hinweise auf eine klinisch bedeutsame psychiatrische Erkrankung (z. B. schwere Depression, Schizophrenie oder bipolare affektive Störung).
9. Diagnose einer anderen demenzbedingten Erkrankung des zentralen Nervensystems als AD (z. B. Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, frontotemporale Demenz, Multiinfarkt-Demenz, Demenz mit Lewy-Körpern, Normaldruckhydrozephalus).
10. Identifizierung anderer bekannter Demenzursachen oder anderer klinisch bedeutsamer komorbider Pathologien beim Screening mittels Magnetresonanztomographie (MRT) nach Ansicht des Prüfarztes.
11. Teilnahme an einer anderen Arzneimittel-, Biologika-, Geräte- oder klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer zugelassenen Therapie für Prüfzwecke innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening und/oder Teilnahme an anderen Klinische Studie mit experimentellen Medikamenten gegen AD innerhalb von 6 Monaten (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening.
12. Anamnese und/oder Vorliegen einer Autoimmunerkrankung, sofern vom Prüfer als relevant erachtet.
13. Kontraindikationen für eine MRT wie MRT-inkompatible Metallendoprothesen oder MRT-inkompatible Stentimplantationen.
14. Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten kognitiven Beeinträchtigung durch Benzodiazepine, starke Schlafmittel, Antipsychotika, Narkotika und Schmerzmittel wie Hydrocodon.
15. Teilnahme an der Behandlung mit Lecanemab oder einem anderen krankheitsmodifizierenden Anti-Amyloid-Medikament.
16. Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, definiert als: ein durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von >14 Getränken/Woche für Männer oder >7 Getränke/Woche für Frauen. Ein Getränk entspricht (12 g Alkohol) = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) 80-prozentigem destilliertem Alkohol.
17. Positives Screening auf Alkohol, Drogen oder Cotinin (≥400 ng/ml) beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in das Studienzentrum oder positives Screening auf Alkohol bei der Aufnahme in das Studienzentrum vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. Ein positives Ergebnis für Drogenmissbrauch ist akzeptabel, sofern es mit einer vom Arzt genehmigten Therapie in Verbindung gebracht werden kann.
18. Vorgeschichte schwerer Allergien/Überempfindlichkeiten oder anhaltender klinisch bedeutsamer Allergien/Überempfindlichkeiten gegen Arzneimittel, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich für diese Patientengruppe verwendet werden, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten gegen einen der Bestandteile des Prüfpräparats.
19. Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor jedem Drogentest (Screening-Besuch und am ersten Tag beim Check-in).
20. Vorherige Randomisierung zur Behandlung in der vorliegenden Studie.
21. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für den Sponsor, Vertragsforschungsorganisationen und Mitarbeiter des Studienzentrums usw.).
22. Teilnehmer, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit den Anforderungen der Studie kooperieren.
23. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.