Un primer estudio de fase Ia/Ib en humanos (FIH) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética (PK) y la actividad clínica de ADEL-Y01

Criterios de inclusión

Parte 1: Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Participantes masculinos y/o femeninos sanos (en edad no fértil) de 18 a 65 años, inclusive.
3. Un índice de masa corporal (IMC) entre 18 a 30 kg/m2, inclusive.

4. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y al ingresar al centro de estudio, no deben estar en período de lactancia y no deben tener potencial fértil, confirmado en la visita de selección cumpliendo uno de los siguientes criterios:

   • Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico definido en el laboratorio.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
5. Los participantes masculinos deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos de doble barrera, es decir, condones y espermicida, desde el día de la dosificación hasta al menos 3 meses después de la dosificación del producto en investigación.
6. El participante masculino no debe donar esperma desde el día de la dosificación hasta al menos 3 meses después de la dosificación del producto en investigación.
7. Médicamente sano con resultados de detección clínicamente insignificantes (p. ej., perfiles de laboratorio, historial médico, electrocardiogramas [ECG] y examen físico) a juicio del investigador principal.
8. Tiene que aceptar abstenerse de consumir alcohol 48 horas antes de la administración de la intervención del estudio y durante la visita de seguimiento.
9. Capaz de cumplir con el protocolo y asistir a todas las visitas programadas.

Parte 2: Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes

1. Edad entre 50 y 80 años.

2. Participantes con deterioro cognitivo leve debido a EA:

   i. Conozca el núcleo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento - Asociación de Alzheimer (NIA-AA)6 para DCL debido a probabilidad intermedia de EA.

   ii. Tener una puntuación de calificación clínica global de demencia (CDR) de 0,5 y una puntuación CDR Memory Box de 0,5 o más en la evaluación y al inicio.

   III. Informar antecedentes de deterioro subjetivo de la memoria con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la evaluación; debe ser corroborado por un informante.

   Participantes con demencia AD leve:

   IV. Conozca el núcleo NIA-AA6 para la probable demencia por EA. v. Tener una puntuación CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación CDR Memory Box de 0,5 o más en la evaluación y al inicio.

3. Peso corporal ≥ 50 kilogramos e IMC entre 18 y 35 kg/m2, inclusive.
4. Puntuación del miniexamen del estado mental (MMSE) mayor o igual a 21 y menor o igual a 27 en el momento de la selección.
5. Debe tener una tomografía por emisión de positrones amiloide positiva (dentro de los 12 meses anteriores a la detección) o una relación Abeta en LCR (42/40) compatible con patología de EA.
6. Dosis estable de tratamiento para la EA (inhibidores de la colinesterasa [donepezilo, rivastigmina, galantamina] y antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato [memantina]) 3 meses antes de la visita de selección o sin tratamiento.
7. El consentimiento informado por escrito debe ser obtenido por el participante o el otorgante de consentimiento sustituto (representante legalmente autorizado).
8. Capacidades visuales, auditivas y lingüísticas adecuadas que permitan realizar pruebas neuropsicológicas.
9. Debe ser ambulatorio.
10. Disponibilidad de pareja/cuidador que pase al menos 5 horas por semana con el participante y esté dispuesto a actuar como compañero de estudio y dar su consentimiento para el estudio.
11. Participante que toma dosis estables de todos los medicamentos para enfermedades concomitantes según su historial médico durante al menos 30 días antes de la Visita 1 si el investigador lo considera relevante.
12. Los hombres y mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos confiables o ser quirúrgicamente estériles.

Criterio de exclusión

Parte 1: Los participantes serán excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante (enfermedades médicas importantes como cáncer en los últimos 5 años, angina inestable o infarto de miocardio reciente e insuficiencia renal) que, en opinión del investigador, puede poner al participante en riesgo debido a su participación en el estudio, o influir en los resultados o en la capacidad del participante para participar en el estudio.
2. Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
3. Cualquier infección activa actual, incluidas infecciones localizadas, o cualquier historial reciente (dentro de la semana anterior a la administración de la intervención del estudio) de infecciones activas (incluido el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 [SARS-CoV-2], tos o fiebre, o antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas).
4. Cualquier enfermedad, procedimiento médico/quirúrgico o trauma clínicamente importante dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del producto en investigación o procedimiento quirúrgico planificado durante el período del estudio.
5. Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana.
6. Donación de sangre dentro del mes posterior a la evaluación o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre superior a 500 ml durante los 3 meses previos a la evaluación.

7. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino en la visita de selección y el día -1, definidos como cualquiera de los siguientes:

   • Presión arterial sistólica >140 mmHg.
   • Presión arterial diastólica >90 mmHg.
   • Frecuencia cardíaca <40 o >85 lpm.
8. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, y cualquier anomalía clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc.
9. Fórmula de corrección prolongada del QT de Fridericia (QTcF)> 450 ms en la visita de selección y el día -1.
10. Fumadores actuales, o aquellos que han fumado o usado productos con nicotina en el mes anterior.
11. Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos/semana para hombres o >7 tragos/semana para mujeres. Una bebida equivale a (12 g de alcohol) = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados.
12. Prueba positiva de alcohol, drogas de abuso o cotinina (≥400 ng/mL) en la visita de selección o admisión al centro del estudio o prueba positiva de alcohol al ingresar al centro del estudio antes de la primera administración del producto en investigación.
13. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador, o antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación.
14. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína, por ejemplo, café, té, chocolate, Red Bull o cola (más de 6 tazas de café o su equivalente por día) dentro de los 7 días posteriores a la administración del producto en investigación. Una unidad de cafeína está contenida en los siguientes artículos: 1 taza (6 oz) de café, 2 latas (12 oz) de cola, 1 taza (12 oz) de té, ½ taza (4 oz) de bebida energética (p. ej., Red Bull), o 3 barras de chocolate (1 oz).
15. Tratamiento con medicamentos (incluidos medicamentos de venta libre [OTC], suplementos y preparaciones a base de hierbas como el extracto de hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) antes de la administración del producto en investigación. con la excepción de una cantidad limitada de paracetamol (hasta 2 g en 24 horas, pero <1 g en 4 horas), que puede usarse durante todo el estudio.

16. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) o ha participado en cualquier otro estudio clínico que incluya tratamiento farmacológico dentro de al menos 3 meses de la administración del producto en investigación en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final (o más de 5 veces la vida media) o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo.

    Nota: Los participantes que dieron su consentimiento y fueron evaluados, pero que no recibieron dosis en este estudio o en un estudio previo de Fase 1, no están excluidos.

17. Ingestión de semillas de amapola dentro de las 24 horas. antes de cada evaluación de abuso de drogas (visita de evaluación y el día -1 en el check-in).
18. Aleatorización previa al tratamiento en el presente estudio.
19. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al patrocinador, organizaciones de investigación por contrato y personal del centro de estudios, etc.).
20. Participantes que probablemente no cooperen con los requisitos del estudio.
21. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio. restricciones y requisitos.
22. Hombres con parejas femeninas en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante la duración del estudio.

Parte 2: Los participantes serán excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante (enfermedades médicas importantes como cáncer en los últimos 5 años, angina inestable o infarto de miocardio reciente e insuficiencia renal) que, en opinión del investigador, puede poner al participante en riesgo debido a su participación en el estudio, o influir en los resultados o en la capacidad del participante para participar en el estudio.
2. Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
3. Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, el anticuerpo de la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana.
4. Cualquier infección activa actual, incluidas infecciones localizadas, o cualquier historial reciente (dentro de la semana anterior a la administración de la intervención del estudio) de infecciones activas (incluido SARS-CoV-2, tos o fiebre, o antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas).
5. Mujeres embarazadas.
6. Participación en otro estudio clínico dentro de los 3 meses anteriores a la Visita 1.
7. Cualquier condición médica o neurológica distinta de la EA que, en opinión del investigador, podría ser una causa contribuyente a la demencia del participante (p. ej., uso de medicamentos, deficiencia de vitamina B12, función tiroidea anormal, accidente cerebrovascular u otra afección cerebrovascular, enfermedad difusa de los cuerpos de Lewy, enfermedad de la cabeza). trauma).
8. Antecedentes en los últimos 6 meses o evidencia de enfermedad psiquiátrica clínicamente significativa (p. ej., depresión mayor, esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar).
9. Diagnóstico de una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con la demencia distinta de la EA (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia por infartos múltiples, demencia con cuerpos de Lewy, hidrocefalia de presión normal).
10. Identificación de otra causa conocida de demencia o cualquier otra patología comórbida que contribuya clínicamente significativa en el cribado por imágenes por resonancia magnética (IRM), en opinión del investigador.
11. Participación en cualquier otro medicamento, biológico, dispositivo o estudio clínico o tratamiento con cualquier medicamento en investigación o terapia aprobada para uso en investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la evaluación, y/o participación en cualquier otro estudio clínico que involucra medicamentos experimentales para la EA dentro de los 6 meses (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la evaluación.
12. Historia y/o presencia de enfermedad autoinmune, si el investigador lo considera relevante.
13. Contraindicación para resonancia magnética, como endoprótesis metálicas incompatibles con resonancia magnética o implantación de stent incompatible con resonancia magnética.
14. Antecedentes de deterioro cognitivo inducido por benzodiazepinas, somníferos fuertes, antipsicóticos, narcóticos, analgésicos como hidrocodona.
15. Participación en tratamiento con Lecanemab o cualquier otro fármaco antiamiloide modificador de la enfermedad.
16. Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos/semana para hombres o >7 tragos/semana para mujeres. Una bebida equivale a (12 g de alcohol) = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados.
17. Prueba positiva de alcohol, drogas de abuso o cotinina (≥400 ng/mL) en la visita de selección o admisión al centro del estudio o prueba positiva de alcohol al ingresar al centro del estudio antes de la primera administración del producto en investigación. Un resultado positivo para drogas de abuso es aceptable siempre que pueda vincularse a una terapia aprobada por un médico.
18. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso a medicamentos que probablemente se utilizarán para esta población, a juicio del investigador, o antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación.
19. Ingestión de semillas de amapola dentro de las 24 horas anteriores a cada evaluación de abuso de drogas (visita de evaluación y el día -1 en el check-in).
20. Aleatorización previa al tratamiento en el presente estudio.
21. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al patrocinador, organizaciones de investigación por contrato y personal del centro de estudios, etc.).
22. Participantes que probablemente no cooperen con los requisitos del estudio.
23. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio. restricciones y requisitos.