En fase Ia/Ib, First-in-human (FIH)-studie for sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og klinisk aktivitetsevaluering av ADEL-Y01

Inklusjonskriterier

Del 1: Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske mannlige og/eller kvinnelige (av ikke-fertile) deltakere i alderen 18 til 65 år inkludert.
3. En kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kg/m2 inkludert.

4. Kvinner må ha en negativ graviditetstest ved screeningbesøket og ved opptak til studiesenteret, må ikke være ammende og må være i ikke-fertil alder, bekreftet ved screeningbesøket ved å oppfylle 1 av følgende kriterier:

   • Postmenopausal definert som amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger og med follikkelstimulerende hormonnivåer i det laboratoriedefinerte postmenopausale området.
   • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
5. Mannlige deltakere bør være villige til å bruke dobbel barriere prevensjon, dvs. kondom og sæddrepende middel, fra doseringsdagen til minst 3 måneder etter dosering med undersøkelsesproduktet.
6. Mannlige deltakere må ikke donere sæd fra doseringsdagen til minst 3 måneder etter dosering med forsøksproduktet.
7. Medisinsk frisk med klinisk ubetydelige screeningsresultater (f.eks. laboratorieprofiler, sykehistorie, elektrokardiogrammer [EKG] og fysisk undersøkelse) som bedømt av hovedetterforskeren.
8. Må godta å avstå fra alkoholinntak 48 timer før administrasjon av studieintervensjonen og gjennom oppfølgingsbesøket.
9. Kunne overholde protokollen og delta på alle planlagte besøk.

Del 2: Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder

1. Alder mellom 50 og 80 år.

2. Deltakere med MCI på grunn av AD:

   Jeg. Møt National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA)6 kjerne for MCI på grunn av AD-mellomsannsynlighet.

   ii. Ha en global klinisk demensvurdering (CDR) på 0,5 og en CDR Memory Box-score på 0,5 eller høyere ved screening og baseline.

   iii. Rapporter en historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis begynnelse og langsom progresjon i løpet av det siste 1 året før screening; må bekreftes av en informant.

   Deltakere med mild AD demens:

   iv. Møt NIA-AA6-kjernen for sannsynlig AD-demens. v. Ha en global CDR-score på 0,5 til 1,0 og en CDR-minneboks-score på 0,5 eller høyere ved Screening og Baseline.

3. Kroppsvekt på ≥50 kilo og BMI mellom 18 og 35 kg/m2, inkludert.
4. Mini-Mental State Examination (MMSE) poengsum på større enn eller lik 21 og mindre enn eller lik 27 ved screening.
5. Må ha en positiv amyloid positron emisjonstomografi (innen 12 måneder før screening) eller CSF Abeta (42/40) forhold i samsvar med AD patologi.
6. Stabil dose av AD-behandling (Kolinesterasehemmere [donepezil, rivastigmin, galantamin] og N-metyl-D-aspartatreseptorantagonist [memantin]) 3 måneder før screeningbesøk eller ubehandlet.
7. Skriftlig informert samtykke må innhentes av deltaker eller stedfortreder (lovlig autorisert representant).
8. Tilstrekkelige visuelle og auditive evner og språkferdigheter for å tillate nevropsykologisk testing.
9. Må være ambulerende.
10. Tilgjengelighet av partner/omsorgsperson som tilbringer minst 5 timer per uke med deltakeren og er villig til å fungere som studiepartner og samtykke til studien.
11. Deltaker på stabile doser av alle medisiner for samtidige sykdommer i henhold til medisinsk historie i minst 30 dager før besøk 1 hvis det anses som relevant av utrederen.
12. Seksuelt aktive menn og kvinner må bruke pålitelige prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile.

Eksklusjonskriterier

Del 1: Deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder

1. Anamnese med enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse (større medisinske sykdommer som kreft innen 5 år, ustabil angina eller nylig hjerteinfarkt og nyresvikt) som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan sette deltakeren i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller deltakerens mulighet til å delta i studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
3. Eventuelle aktive infeksjoner, inkludert lokaliserte infeksjoner, eller noen nyere historie (innen 1 uke før administrasjon av studieintervensjon) med aktive infeksjoner (inkludert alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 [SARS-CoV-2], hoste eller feber, eller en historie med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner).
4. Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av undersøkelsesproduktet eller planlagt kirurgisk prosedyre i løpet av studieperioden.
5. Eventuelle positive resultater ved screeningbesøket for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og humant immunsviktvirus.
6. Bloddonasjon innen 1 måned etter screening eller enhver bloddonasjon/blodtap større enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screeningen.

7. Unormale vitale tegn, etter 10 minutters hvile på rygg ved screeningbesøket og på dag -1, definert som ett av følgende:

   • Systolisk blodtrykk >140 mmHg.
   • Diastolisk blodtrykk >90 mmHg.
   • Hjertefrekvens <40 eller >85 bpm.
8. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, og alle klinisk viktige abnormiteter i 12-avlednings-EKG som vurderes av etterforskeren som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer.
9. Forlenget Fridericia QT-korreksjonsformel (QTcF) >450 msek ved screeningbesøket og på dag -1.
10. Nåværende røykere, eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter i løpet av den siste 1 måneden.
11. Historie med alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker/uke for menn eller >7 drinker/uke for kvinner. Én drink tilsvarer (12 g alkohol) = 150 ml vin eller 360 ml øl eller 45 ml 80 brennevin.
12. Positiv screening for alkohol, narkotikamisbruk eller kotinin (≥400 ng/ml) ved screeningbesøket eller ved innleggelse til studiesenteret eller positiv screening for alkohol ved innleggelse til studiesenteret før første administrasjon av undersøkelsesproduktet.
13. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor noen komponenter i undersøkelsesproduktet.
14. Overdreven inntak av koffeinholdige drikker eller mat, f.eks. kaffe, te, sjokolade, Red Bull eller cola (mer enn 6 kopper kaffe eller tilsvarende per dag) innen 7 dager etter administrasjon av undersøkelsesproduktet. Én koffeinenhet er inneholdt i følgende varer: 1 (6 oz) kopp kaffe, 2 (12 oz) bokser cola, 1 (12 oz) kopp te, ½ (4 oz) kopp energidrikk (f.eks. rød Bull), eller 3 (1 oz) sjokoladeplater.
15. Behandling med medisiner (inkludert reseptfrie [OTC] medisiner, kosttilskudd og urtepreparater som johannesurtekstrakt) innen 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før administrasjon av undersøkelsesprodukt, med unntak av en begrenset mengde paracetamol (opptil 2 g i løpet av 24 timer, men <1 g på 4 timer), som kan brukes gjennom hele studien.

16. Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) eller har deltatt i en annen klinisk studie som inkluderte medikamentell behandling innen minst 3 måneder etter administrering av undersøkelsesproduktet i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 3 måneder etter siste dose (eller mer enn 5 ganger halveringstid) eller 1 måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst.

    Merk: Deltakere som samtykket og screenet, men ikke dosert i denne studien eller en tidligere fase 1-studie, er ikke ekskludert.

17. Svelging av valmuefrø innen 24 timer. før hver screening for narkotikamisbruk (kontrollbesøk og på dag -1 ved innsjekking).
18. Tidligere randomisering til behandling i denne studien.
19. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder sponsoren, kontraktsforskningsorganisasjoner og ansatte i studiesenteret osv.).
20. Deltakere som neppe vil samarbeide med kravene til studien.
21. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
22. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder som ikke er villige til å bruke dobbel barriere prevensjonsmetode i løpet av studien.

Del 2: Deltakere vil bli ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder

1. Anamnese med enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse (større medisinske sykdommer som kreft innen 5 år, ustabil angina eller nylig hjerteinfarkt og nyresvikt) som, etter etterforskerens oppfatning, enten kan sette deltakeren i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller deltakerens mulighet til å delta i studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
3. Eventuelle positive resultater ved screeningbesøket for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og humant immunsviktvirus.
4. Eventuelle aktuelle aktive infeksjoner, inkludert lokaliserte infeksjoner, eller nyere historie (innen 1 uke før administrasjon av studieintervensjon) av aktive infeksjoner (inkludert SARS-CoV-2, hoste eller feber, eller en historie med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner).
5. Gravide kvinner.
6. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 3 måneder før besøk 1.
7. Enhver annen medisinsk eller nevrologisk tilstand enn AD som etter etterforskerens oppfatning kan være en medvirkende årsak til deltakerens demens (f.eks. medisinbruk, vitamin B12-mangel, unormal skjoldbruskkjertelfunksjon, hjerneslag eller annen cerebrovaskulær tilstand, diffus Lewy-kroppssykdom, hode traume).
8. Anamnese innen de siste 6 månedene eller bevis på klinisk signifikant psykiatrisk sykdom (f.eks. alvorlig depresjon, schizofreni eller bipolar affektiv lidelse).
9. Diagnostisering av en annen demensrelatert sentralnervesystemsykdom enn AD (f.eks. Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, frontotemporal demens, multiinfarktdemens, demens med Lewy-legemer, hydrocephalus med normalt trykk).
10. Identifikasjon av annen kjent årsak til demens eller andre klinisk signifikante medvirkende komorbide patologier ved screening av magnetisk resonanstomografi (MRI), etter etterforskerens oppfatning.
11. Deltakelse i andre medikamenter, biologiske, utstyrs- eller kliniske studier eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før screening og/eller deltakelse i andre klinisk studie som involverer eksperimentelle medisiner for AD innen 6 måneder (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før screening.
12. Anamnese og/eller tilstedeværelse av autoimmun sykdom, hvis etterforskeren anser det som relevant.
13. Kontraindikasjon for MR som MR-inkompatibel metallisk endoprotese eller MR-inkompatibel stentimplantasjon.
14. Anamnese med legemiddelindusert kognitiv svekkelse av benzodiazepiner, sterke sovemidler, antipsykotika, narkotika, smertestillende medisiner som hydrokodon.
15. Deltakelse i behandling med Lecanemab eller et annet sykdomsmodifiserende anti-amyloid legemiddel.
16. Historie med alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker/uke for menn eller >7 drinker/uke for kvinner. En drink tilsvarer (12 g alkohol) = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) øl eller 1,5 ounces (45 mL) 80 proof destillert brennevin.
17. Positiv screening for alkohol, narkotikamisbruk eller kotinin (≥400 ng/ml) ved screeningbesøket eller ved innleggelse til studiesenteret eller positiv screening for alkohol ved innleggelse til studiesenteret før første administrasjon av undersøkelsesproduktet. Et positivt resultat for narkotikamisbruk er akseptabelt forutsatt at det kan kobles til en legegodkjent behandling.
18. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/overfølsomhet overfor legemidler som sannsynligvis vil bli brukt for denne populasjonen, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor noen komponenter i undersøkelsesproduktet.
19. Inntak av valmuefrø innen 24 timer før hver undersøkelse av narkotikamisbruk (kontrollbesøk og på dag -1 ved innsjekking).
20. Tidligere randomisering til behandling i denne studien.
21. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder sponsoren, kontraktsforskningsorganisasjoner og ansatte i studiesenteret osv.).
22. Deltakere som neppe vil samarbeide med kravene til studien.
23. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.