Фаза Ia/Ib, первое исследование на людях (FIH) по безопасности, переносимости, фармакокинетике (ФК) и оценке клинической активности ADEL-Y01.

Критерии включения

Часть 1: Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии.

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до начала каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Здоровые участники мужского и/или женского пола (недетородного потенциала) в возрасте от 18 до 65 лет включительно.
3. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно.

4. Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность во время скринингового визита и при поступлении в исследовательский центр, не должны быть кормящими и иметь недетородный потенциал, подтвержденный во время скринингового визита путем выполнения 1 из следующих критериев:

   • Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов и при лабораторно определенных уровнях фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но без перевязки маточных труб.
5. Участники мужского пола должны быть готовы использовать двойную барьерную контрацепцию, т.е. презервативы и спермициды, со дня введения дозы и в течение как минимум 3 месяцев после приема исследуемого продукта.
6. Участник-мужчина не должен сдавать сперму со дня введения дозы в течение как минимум 3 месяцев после приема исследуемого продукта.
7. Здоров с медицинской точки зрения с клинически незначимыми результатами скрининга (например, лабораторными профилями, историей болезни, электрокардиограммами [ЭКГ] и физическим осмотром) по мнению главного исследователя.
8. Должен согласиться воздерживаться от употребления алкоголя за 48 часов до начала исследования и во время последующего визита.
9. Способен соблюдать протокол и посещать все запланированные визиты.

Часть 2: Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии.

1. Возраст от 50 до 80 лет.

2. Участники с MCI из-за AD:

   я. Познакомьтесь с Национальным институтом старения – Ассоциацией Альцгеймера (NIA-AA)6, ядром MCI из-за промежуточной вероятности AD.

   ii. Иметь глобальный клинический рейтинг деменции (CDR) 0,5 и показатель CDR Memory Box 0,5 или выше на скрининге и на исходном уровне.

   iii. Сообщите об истории субъективного ухудшения памяти с постепенным началом и медленным прогрессированием за последний год до скрининга; должен быть подтвержден информатором.

   Участники с легкой деменцией AD:

   iv. Познакомьтесь с ядром NIA-AA6 для вероятной деменции AD. v. Иметь общий балл CDR от 0,5 до 1,0 и балл CDR Memory Box 0,5 или выше при скрининге и базовом уровне.

3. Масса тела ≥50 кг и ИМТ от 18 до 35 кг/м2 включительно.
4. Оценка мини-психического обследования (MMSE) больше или равна 21 и меньше или равна 27 на скрининге.
5. Должен иметь положительный результат амилоидной позитронно-эмиссионной томографии (в течение 12 месяцев до скрининга) или соотношение бета-амилоида (42/40), соответствующее патологии AD.
6. Стабильная доза лечения АД (ингибиторы холинэстеразы [донепезил, ривастигмин, галантамин] и антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата [мемантин]) за 3 месяца до скринингового визита или отсутствие лечения.
7. Письменное информированное согласие должно быть получено участником или его заместителем (законным представителем).
8. Адекватные зрительные и слуховые способности, а также языковые навыки, позволяющие провести нейропсихологическое тестирование.
9. Должно быть амбулаторно.
10. Наличие партнера/опекуна, который проводит с участником не менее 5 часов в неделю и готов выступить в качестве партнера по исследованию и дать согласие на исследование.
11. Участник, принимающий стабильные дозы всех лекарств от сопутствующих заболеваний согласно истории болезни, по крайней мере, за 30 дней до визита 1, если исследователь сочтет это целесообразным.
12. Сексуально активные мужчины и женщины должны использовать надежные методы контрацепции или быть хирургически стерильными.

Критерий исключения

Часть 1: Участники будут исключены из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев.

1. История любого клинически значимого заболевания или расстройства (серьезные заболевания, такие как рак в течение 5 лет, нестабильная стенокардия или недавний инфаркт миокарда и почечная недостаточность), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании. исследования или влиять на результаты или способность участника участвовать в исследовании.
2. В анамнезе или наличие желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или любого другого состояния, которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
3. Любые текущие активные инфекции, включая локализованные инфекции, или любые недавние (в течение 1 недели до введения вмешательства в рамках исследования) активные инфекции (включая тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 [SARS-CoV-2], кашель или лихорадка, или история рецидивирующие или хронические инфекции).
4. Любое клинически важное заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения исследуемого продукта или запланированной хирургической процедуры в течение периода исследования.
5. Любой положительный результат при скрининговом визите на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С и вирус иммунодефицита человека.
6. Сдача крови в течение 1 месяца после скрининга или любая сдача крови/кровопотеря более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.

7. Отклонения от нормы жизненно важных показателей после 10-минутного отдыха на спине во время скринингового визита и в день -1, определяемые как любое из следующего:

   • Систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст.
   • Диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.
   • Частота пульса <40 или >85 ударов в минуту.
8. Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, а также любые клинически важные отклонения ЭКГ в 12 отведениях, по мнению исследователя, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTc.
9. Удлиненная формула коррекции QT по Фридериции (QTcF) >450 мс во время скринингового визита и в день -1.
10. Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты в течение предыдущего 1 месяца.
11. Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе определяется как: средний еженедельный прием >14 порций/неделю для мужчин или >7 порций/неделю для женщин. Один напиток эквивалентен (12 г алкоголя) = 5 унциям (150 мл) вина, 12 унциям (360 мл) пива или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков крепостью 80.
12. Положительный результат скрининга на алкоголь, наркотики или котинин (≥400 нг/мл) во время скринингового визита или поступления в исследовательский центр или положительный результат скрининга на алкоголь при поступлении в исследовательский центр перед первым введением исследуемого продукта.
13. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по мнению исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к каким-либо компонентам исследуемого продукта.
14. Чрезмерное потребление кофеинсодержащих напитков или продуктов питания, например кофе, чая, шоколада, Red Bull или колы (более 6 чашек кофе или его эквивалента в день) в течение 7 дней после приема исследуемого продукта. Одна единица кофеина содержится в следующих продуктах: 1 чашка кофе (6 унций), 2 банки колы (12 унций), 1 чашка чая (12 унций), ½ (4 унции) чашки энергетического напитка (например, Red Бык) или 3 плитки шоколада (1 унция).
15. Лечение лекарствами (включая безрецептурные [OTC] лекарства, добавки и растительные препараты, такие как экстракт зверобоя) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до введения исследуемого продукта, за исключением ограниченного количества ацетаминофена (до 2 г в течение 24 часов, но <1 г в течение 4 часов), который можно использовать на протяжении всего исследования.

16. Получил другой новый химический препарат (определяемый как соединение, которое не было одобрено для продажи) или принял участие в любом другом клиническом исследовании, которое включало медикаментозное лечение, в течение как минимум 3 месяцев после приема исследуемого продукта в этом исследовании. Период исключения начинается через 3 месяца после приема последней дозы (или период полувыведения, превышающий период полувыведения более чем в 5 раз) или через 1 месяц после последнего визита, в зависимости от того, какой из этих сроков является самым продолжительным.

    Примечание. Участники, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не получившие дозу в этом исследовании или предыдущем исследовании фазы 1, не исключаются.

17. Прием внутрь любых семян мака в течение 24 часов. перед каждым скринингом на предмет злоупотребления наркотиками (проверочный визит и в первый день регистрации).
18. Предыдущая рандомизация для лечения в настоящем исследовании.
19. Участие в планировании и/или проведении исследования (касается Спонсора, контрактных исследовательских организаций, сотрудников учебного центра и т.п.).
20. Участники, которые вряд ли будут сотрудничать с требованиями исследования.
21. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
22. Мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного потенциала, которые не желают использовать двойной барьерный метод контрацепции на время исследования.

Часть 2: Участники будут исключены из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев.

1. История любого клинически значимого заболевания или расстройства (серьезные заболевания, такие как рак в течение 5 лет, нестабильная стенокардия или недавний инфаркт миокарда и почечная недостаточность), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании. исследования или влиять на результаты или способность участника участвовать в исследовании.
2. В анамнезе или наличие желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или любого другого состояния, которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
3. Любой положительный результат при скрининговом визите на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С и вирус иммунодефицита человека.
4. Любые текущие активные инфекции, включая локализованные инфекции, или любой недавний анамнез (в течение 1 недели до введения исследуемого вмешательства) активных инфекций (включая SARS-CoV-2, кашель или лихорадку, а также рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе).
5. Беременные женщины.
6. Участие в другом клиническом исследовании в течение 3 месяцев до визита 1.
7. Любое медицинское или неврологическое состояние, кроме АД, которое, по мнению исследователя, могло быть причиной деменции участника (например, прием лекарств, дефицит витамина B12, нарушение функции щитовидной железы, инсульт или другое цереброваскулярное заболевание, диффузная болезнь с тельцами Леви, травма).
8. Анамнез в течение последних 6 месяцев или признаки клинически значимого психического заболевания (например, большая депрессия, шизофрения или биполярное аффективное расстройство).
9. Диагностика связанного с деменцией заболевания центральной нервной системы, отличного от БА (например, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, лобно-височной деменции, мультиинфарктной деменции, деменции с тельцами Леви, гидроцефалии нормального давления).
10. Выявление другой известной причины деменции или любой другой клинически значимой сопутствующей патологии при скрининговой магнитно-резонансной томографии (МРТ), по мнению исследователя.
11. Участие в любом другом лекарственном препарате, биологическом препарате, устройстве или клиническом исследовании или лечении любым исследуемым препаратом или одобренной терапией для исследовательского использования в течение 30 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) до скрининга и/или участие в любом другом клиническое исследование с участием экспериментальных препаратов для лечения БА в течение 6 месяцев (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
12. Анамнез и/или наличие аутоиммунного заболевания, если исследователь сочтет это значимым.
13. Противопоказания для МРТ, такие как МРТ-несовместимый металлический эндопротез или МРТ-несовместимая имплантация стента.
14. История когнитивных нарушений, вызванных приемом бензодиазепинов, сильных снотворных, нейролептиков, наркотиков, обезболивающих, таких как гидрокодон.
15. Участие в лечении леканемабом или любым другим антиамилоидным препаратом, модифицирующим заболевание.
16. Злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе определяется как: средний еженедельный прием >14 порций/неделю для мужчин или >7 порций/неделю для женщин. Один напиток эквивалентен (12 г алкоголя) = 5 унциям (150 мл) вина, 12 унциям (360 мл) пива или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков крепостью 80.
17. Положительный результат скрининга на алкоголь, наркотики или котинин (≥400 нг/мл) во время скринингового визита или поступления в исследовательский центр или положительный результат скрининга на алкоголь при поступлении в исследовательский центр перед первым введением исследуемого продукта. Положительный результат в отношении злоупотребления наркотиками приемлем при условии, что он может быть связан с терапией, одобренной врачом.
18. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность к препаратам, которые, по мнению исследователя, вероятно, будут использоваться в этой группе населения, или гиперчувствительность в анамнезе к каким-либо компонентам исследуемого продукта.
19. Прием любых семян мака в течение 24 часов до каждого скрининга на предмет употребления наркотиков (проверочный визит и в день -1 при регистрации).
20. Предыдущая рандомизация для лечения в настоящем исследовании.
21. Участие в планировании и/или проведении исследования (касается Спонсора, контрактных исследовательских организаций, сотрудников учебного центра и т.п.).
22. Участники, которые вряд ли будут сотрудничать с требованиями исследования.
23. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.