Une étude de phase Ia/Ib, première chez l'homme (FIH) pour l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique (PK) et l'évaluation de l'activité clinique d'ADEL-Y01

Critère d'intégration

Partie 1 : Les participants ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit, signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Participants masculins et/ou féminins en bonne santé (en âge de procréer) âgés de 18 à 65 ans inclus.
3. Un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus.

4. Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage et lors de leur admission au centre d'études, ne doivent pas allaiter et doivent être en âge de procréer, confirmées lors de la visite de dépistage en remplissant 1 des critères suivants :

   • Postménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et avec des taux d'hormones folliculo-stimulantes dans la plage postménopausique définie en laboratoire.
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
5. Les participants masculins doivent être prêts à utiliser une contraception à double barrière, c'est-à-dire des préservatifs et un spermicide, du jour de l'administration jusqu'à au moins 3 mois après l'administration du produit expérimental.
6. Le participant masculin ne doit pas donner de sperme à partir du jour de l'administration jusqu'à au moins 3 mois après l'administration du produit expérimental.
7. Médicalement en bonne santé avec des résultats de dépistage cliniquement insignifiants (par exemple, profils de laboratoire, antécédents médicaux, électrocardiogrammes [ECG] et examen physique) jugés par le chercheur principal.
8. Doit accepter de s'abstenir de consommer de l'alcool 48 heures avant l'administration de l'intervention de l'étude et lors de la visite de suivi.
9. Capable de se conformer au protocole et d’assister à toutes les visites programmées.

Partie 2 : Les participants ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent

1. Âge entre 50 et 80 ans.

2. Participants atteints de MCI en raison de la MA :

   je. Rencontrez le noyau 6 du National Institute on Aging - Alzheimer's Association (NIA-AA) pour le MCI en raison de la probabilité intermédiaire de la maladie d'Alzheimer.

   ii. Avoir un score global de démence clinique (CDR) de 0,5 et un score CDR Memory Box de 0,5 ou plus au dépistage et au départ.

   iii. Signaler des antécédents de déclin de la mémoire subjective avec apparition progressive et progression lente au cours de la dernière année précédant le dépistage ; doit être corroboré par un informateur.

   Participants atteints de démence AD ​​légère :

   iv. Découvrez le noyau NIA-AA6 pour la démence MA probable. v. Avoir un score CDR global de 0,5 à 1,0 et un score CDR Memory Box de 0,5 ou plus au dépistage et au départ.

3. Poids corporel ≥50 kilogrammes et IMC compris entre 18 et 35 kg/m2 inclus.
4. Score au mini-examen de l'état mental (MMSE) supérieur ou égal à 21 et inférieur ou égal à 27 lors de la sélection.
5. Doit avoir une tomographie par émission de positons amyloïdes positive (dans les 12 mois précédant le dépistage) ou un rapport CSF Abeta (42/40) compatible avec la pathologie de la MA.
6. Dose stable du traitement de la MA (inhibiteurs de la cholinestérase [donépézil, rivastigmine, galantamine] et antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate [mémantine]) 3 mois avant la visite de dépistage ou sans traitement.
7. Le consentement éclairé écrit doit être obtenu par le participant ou le consentement de substitution (représentant légalement autorisé).
8. Capacités visuelles et auditives et compétences linguistiques adéquates pour permettre des tests neuropsychologiques.
9. Doit être ambulatoire.
10. Disponibilité d'un partenaire/soignant qui passe au moins 5 heures par semaine avec le participant et est prêt à agir en tant que partenaire d'étude et à consentir à l'étude.
11. Participant prenant des doses stables de tous les médicaments pour les maladies concomitantes selon antécédents médicaux pendant au moins 30 jours avant la visite 1 si cela est jugé pertinent par l'investigateur.
12. Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception fiables ou être chirurgicalement stériles.

Critère d'exclusion

Partie 1 : Les participants seront exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important (maladies médicales majeures comme le cancer dans les 5 ans, angine instable ou infarctus du myocarde récent et insuffisance rénale) qui, de l'avis de l'enquêteur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation au étudier, ou influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l’étude.
2. Antécédents ou présence d'une maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments.
3. Toute infection active actuelle, y compris les infections localisées, ou tout antécédent récent (dans la semaine précédant l'administration de l'intervention à l'étude) d'infections actives (y compris le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère [SRAS-CoV-2], la toux ou la fièvre, ou des antécédents de infections récurrentes ou chroniques).
4. Toute maladie cliniquement importante, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration du produit expérimental ou une intervention chirurgicale planifiée pendant la période d'étude.
5. Tout résultat positif lors de la visite de dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B, des anticorps de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine.
6. Don de sang dans le mois suivant le dépistage ou tout don de sang/perte de sang supérieure à 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.

7. Signes vitaux anormaux, après 10 minutes de repos en décubitus dorsal lors de la visite de dépistage et au jour -1, définis comme l'un des éléments suivants :

   • Pression artérielle systolique > 140 mmHg.
   • Pression artérielle diastolique > 90 mmHg.
   • Fréquence cardiaque <40 ou >85 bpm.
8. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations prise en compte par l'investigateur qui peut interférer avec l'interprétation des changements de l'intervalle QTc.
9. Formule de correction prolongée de Fridericia QT (QTcF) > 450 msec lors de la visite de dépistage et au jour -1.
10. Fumeurs actuels ou personnes ayant fumé ou utilisé des produits à base de nicotine au cours du mois précédent.
11. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de >14 verres/semaine pour les hommes ou >7 verres/semaine pour les femmes. Une boisson équivaut à (12 g d'alcool) = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillé à 80 degrés.
12. Dépistage positif de l'alcool, des drogues abusives ou de la cotinine (≥400 ng/mL) lors de la visite de dépistage ou de l'admission au centre d'étude ou dépistage positif de l'alcool à l'admission au centre d'étude avant la première administration du produit expérimental.
13. Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou d'allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours, tel que jugé par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants du produit expérimental.
14. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine, par exemple du café, du thé, du chocolat, du Red Bull ou du cola (plus de 6 tasses de café ou équivalent par jour) dans les 7 jours suivant l'administration du produit expérimental. Une unité de caféine est contenue dans les éléments suivants : 1 (6 oz) tasse de café, 2 (12 oz) canettes de cola, 1 (12 oz) tasse de thé, ½ (4 oz) tasse de boisson énergisante (par exemple, rouge Bull), ou 3 (1 oz) barres de chocolat.
15. Traitement avec des médicaments (y compris des médicaments en vente libre [OTC], des suppléments et des préparations à base de plantes telles que l'extrait de millepertuis) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant l'administration du produit expérimental, à l'exception d'une quantité limitée d'acétaminophène (jusqu'à 2 g en 24 heures, mais <1 g en 4 heures), qui peut être utilisée tout au long de l'étude.

16. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) ou a participé à toute autre étude clinique incluant un traitement médicamenteux dans au moins 3 mois suivant l'administration du produit expérimental dans cette étude. La période d'exclusion commence 3 mois après la dernière dose (ou supérieure à 5 fois la demi-vie) ou 1 mois après la dernière visite, selon la période la plus longue.

    Remarque : les participants ont consenti et ont été sélectionnés, mais n'ont pas été dosés dans cette étude ou dans une précédente étude de phase 1, ne sont pas exclus.

17. Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures. avant chaque dépistage d'abus de drogues (visite de dépistage et le jour -1 à l'enregistrement).
18. Randomisation antérieure au traitement dans la présente étude.
19. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au sponsor, aux organismes de recherche sous contrat et au personnel du centre d'études, etc.).
20. Les participants qui sont peu susceptibles de coopérer avec les exigences de l'étude.
21. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il présente des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, restrictions et exigences.
22. Hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser la méthode de contraception à double barrière pendant la durée de l'étude.

Partie 2 : Les participants seront exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important (maladies médicales majeures comme le cancer dans les 5 ans, angine instable ou infarctus du myocarde récent et insuffisance rénale) qui, de l'avis de l'enquêteur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation au étudier, ou influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l’étude.
2. Antécédents ou présence d'une maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments.
3. Tout résultat positif lors de la visite de dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B, des anticorps de l'hépatite C et du virus de l'immunodéficience humaine.
4. Toute infection active actuelle, y compris les infections localisées, ou tout antécédent récent (dans la semaine précédant l'administration de l'intervention à l'étude) d'infections actives (y compris le SRAS-CoV-2, la toux ou la fièvre, ou des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques).
5. Femmes enceintes.
6. Participation à une autre étude clinique dans les 3 mois précédant la visite 1.
7. Toute condition médicale ou neurologique autre que la MA qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait être une cause contributive à la démence du participant (par exemple, prise de médicaments, carence en vitamine B12, fonction thyroïdienne anormale, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cérébrovasculaire, maladie diffuse à corps de Lewy, tête traumatisme).
8. Antécédents au cours des 6 derniers mois ou signes de maladie psychiatrique cliniquement significative (par exemple, dépression majeure, schizophrénie ou trouble affectif bipolaire).
9. Diagnostic d'une maladie du système nerveux central liée à la démence autre que la MA (par exemple, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, démence frontotemporale, démence à infarctus multiples, démence à corps de Lewy, hydrocéphalie à pression normale).
10. Identification d'une autre cause connue de démence ou de toute autre pathologie comorbide cliniquement significative lors du dépistage par imagerie par résonance magnétique (IRM), de l'avis de l'investigateur.
11. Participation à tout autre médicament, produit biologique, dispositif ou étude clinique ou traitement avec un médicament expérimental ou une thérapie approuvée à des fins expérimentales dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) précédant le dépistage, et/ou participation à tout autre étude clinique impliquant des médicaments expérimentaux pour la MA dans les 6 mois (ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue) avant le dépistage.
12. Antécédents et/ou présence d'une maladie auto-immune, si cela est jugé pertinent par l'investigateur.
13. Contre-indication à l'IRM telle qu'une endoprothèse métallique incompatible avec l'IRM ou une implantation de stent incompatible avec l'IRM.
14. Antécédents de troubles cognitifs d'origine médicamenteuse par les benzodiazépines, les somnifères puissants, les antipsychotiques, les narcotiques, les analgésiques comme l'hydrocodone.
15. Participation à un traitement par Lécanemab ou tout autre médicament anti-amyloïde modificateur de la maladie.
16. Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de >14 verres/semaine pour les hommes ou >7 verres/semaine pour les femmes. Une boisson équivaut à (12 g d'alcool) = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillé à 80 degrés.
17. Dépistage positif de l'alcool, des drogues abusives ou de la cotinine (≥400 ng/mL) lors de la visite de dépistage ou de l'admission au centre d'étude ou dépistage positif de l'alcool à l'admission au centre d'étude avant la première administration du produit expérimental. Un résultat positif pour l’abus de drogues est acceptable à condition qu’il puisse être lié à un traitement approuvé par un médecin.
18. Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou d'allergie/hypersensibilité cliniquement importante aux médicaments susceptibles d'être utilisés pour cette population, comme jugé par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants du produit expérimental.
19. Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant chaque dépistage de toxicomanie (visite de dépistage et le jour -1 à l'enregistrement).
20. Randomisation antérieure au traitement dans la présente étude.
21. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au sponsor, aux organismes de recherche sous contrat et au personnel du centre d'études, etc.).
22. Les participants qui sont peu susceptibles de coopérer avec les exigences de l'étude.
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il présente des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, restrictions et exigences.