En Fas Ia/Ib, First-in-human (FIH) studie för säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och klinisk aktivitetsutvärdering av ADEL-Y01

Inklusionskriterier

Del 1: Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller

1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
2. Friska manliga och/eller kvinnliga (av icke fertil ålder) deltagare i åldern 18 till 65 år inklusive.
3. Ett body mass index (BMI) mellan 18 och 30 kg/m2, inklusive.

4. Kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest vid screeningbesöket och vid tillträde till studiecentret, får inte vara ammande och måste vara av icke fertil ålder, bekräftat vid screeningbesöket genom att uppfylla 1 av följande kriterier:

   • Postmenopausal definierad som amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar och med follikelstimulerande hormonnivåer inom det laboratoriedefinierade postmenopausala området.
   • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
5. Manliga deltagare bör vara villiga att använda dubbelbarriär preventivmedel, dvs. kondomer och spermiedödande medel, från doseringsdagen till minst 3 månader efter dosering med prövningsprodukten.
6. Manlig deltagare får inte donera spermier från doseringsdagen förrän minst 3 månader efter dosering med prövningsprodukten.
7. Medicinskt frisk med kliniskt obetydliga screeningsresultat (t.ex. laboratorieprofiler, medicinsk historia, elektrokardiogram [EKG] och fysisk undersökning) enligt bedömning av huvudutredaren.
8. Måste gå med på att avstå från alkoholintag 48 timmar före administrering av studieinterventionen och genom uppföljningsbesöket.
9. Kunna följa protokollet och närvara vid alla schemalagda besök.

Del 2: Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller

1. Ålder mellan 50 och 80 år.

2. Deltagare med MCI på grund av AD:

   i. Möt National Institute on Aging - Alzheimers Association (NIA-AA)6 kärna för MCI på grund av AD-intermediär sannolikhet.

   ii. Ha ett globalt betyg för klinisk demens (CDR) på 0,5 och ett CDR Memory Box-poäng på 0,5 eller högre vid Screening och Baseline.

   iii. Rapportera en historia av subjektivt minnesnedgång med gradvis insättande och långsam progression under det senaste året före screening; måste bekräftas av en uppgiftslämnare.

   Deltagare med mild AD demens:

   iv. Möt NIA-AA6-kärnan för sannolik AD-demens. v. Ha en global CDR-poäng på 0,5 till 1,0 och en CDR Memory Box-poäng på 0,5 eller högre vid screening och baslinje.

3. Kroppsvikt ≥50 kg och BMI mellan 18 och 35 kg/m2, inklusive.
4. Mini-Mental State Examination (MMSE) poäng större än eller lika med 21 och mindre än eller lika med 27 vid screening.
5. Måste ha en positiv amyloid positronemissionstomografi (inom 12 månader före screening) eller CSF Abeta (42/40) förhållande som överensstämmer med AD-patologi.
6. Stabil dos av AD-behandling (Kolinesterashämmare [donepezil, rivastigmin, galantamin] och N-metyl-D-aspartatreceptorantagonist [memantin]) 3 månader före screeningbesök eller obehandlad.
7. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas av deltagare eller surrogatmedgivande (lagligt behörig representant).
8. Adekvata visuella och auditiva förmågor och språkkunskaper för att möjliggöra neuropsykologiska tester.
9. Måste vara ambulerande.
10. Tillgång till partner/vårdgivare som tillbringar minst 5 timmar per vecka med deltagaren och är villig att fungera som studiepartner och samtycka till studien.
11. Deltagare på stabila doser av alla mediciner för samtidiga sjukdomar enligt medicinsk historia i minst 30 dagar före besök 1 om prövaren anser vara relevant.
12. Sexuellt aktiva män och kvinnor måste använda pålitliga preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila.

Exklusions kriterier

Del 1: Deltagare kommer att uteslutas från studien om något av följande kriterier gäller

1. Historik av någon kliniskt viktig sjukdom eller störning (stora medicinska sjukdomar som cancer inom 5 år, instabil angina eller nyligen genomförd hjärtinfarkt och njursvikt) som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i studie, eller påverka resultaten eller deltagarens möjlighet att delta i studien.
2. Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
3. Alla aktuella aktiva infektioner, inklusive lokaliserade infektioner, eller någon nyligen anamnes (inom 1 vecka före administrering av studieintervention) av aktiva infektioner (inklusive allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 [SARS-CoV-2], hosta eller feber, eller en historia av återkommande eller kroniska infektioner).
4. Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av prövningsprodukten eller planerat kirurgiskt ingrepp under studieperioden.
5. Eventuellt positivt resultat vid screeningbesöket för serumhepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp och humant immunbristvirus.
6. Blodgivning inom 1 månad efter screening eller någon bloddonation/blodförlust större än 500 ml under de 3 månaderna före screening.

7. Onormala vitala tecken, efter 10 minuters ryggvila vid screeningbesöket och på dag -1, definierat som något av följande:

   • Systoliskt blodtryck >140 mmHg.
   • Diastoliskt blodtryck >90 mmHg.
   • Puls <40 eller >85 slag/min.
8. Eventuella kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:t, och alla kliniskt viktiga avvikelser i 12-avlednings-EKG:t enligt utredaren som kan störa tolkningen av QTc-intervallförändringar.
9. Förlängd Fridericia QT-korrigeringsformel (QTcF) >450 msek vid screeningbesöket och på dag -1.
10. Aktuella rökare, eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter under den senaste månaden.
11. Historik av alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol definieras som: ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar/vecka för män eller >7 drinkar/vecka för kvinnor. En drink motsvarar (12 g alkohol) = 5 ounces (150 mL) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1,5 ounces (45 mL) 80 proof destillerad sprit.
12. Positiv screening för alkohol, missbruk av droger eller kotinin (≥400 ng/ml) vid screeningbesöket eller intagning på studiecentret eller positiv screening för alkohol vid intagning till studiecentret innan den första administreringen av prövningsprodukten.
13. Historik med svår allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot någon av komponenterna i prövningsprodukten.
14. Överdrivet intag av koffeininnehållande drycker eller mat, t.ex. kaffe, te, choklad, Red Bull eller cola (mer än 6 koppar kaffe eller motsvarande per dag) inom 7 dagar efter administrering av prövningsprodukten. En koffeinenhet finns i följande föremål: 1 (6 oz) kopp kaffe, 2 (12 oz) burkar cola, 1 (12 oz) kopp te, ½ (4 oz) kopp energidryck (t.ex. röd Bull), eller 3 (1 oz) chokladkakor.
15. Behandling med mediciner (inklusive receptfria läkemedel, kosttillskott och växtbaserade preparat som johannesörtextrakt) inom 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före administrering av prövningsprodukt, med undantag för en begränsad mängd paracetamol (upp till 2 g på 24 timmar, men <1 g på 4 timmar), som kan användas under hela studien.

16. Har erhållit en annan ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) eller har deltagit i någon annan klinisk studie som inkluderade läkemedelsbehandling inom minst 3 månader efter administreringen av prövningsprodukten i denna studie. Uteslutningsperioden börjar 3 månader efter den sista dosen (eller mer än 5 gånger halveringstiden) eller 1 månad efter det senaste besöket, beroende på vilket som är längst.

    Obs: Deltagare som godkänts och screenats, men inte doserats i denna studie eller en tidigare fas 1-studie, är inte uteslutna.

17. Förtäring av eventuella vallmofrön inom 24 timmar. före varje drogmissbruksscreening (kontrollbesök och dag -1 vid incheckning).
18. Tidigare randomisering till behandling i föreliggande studie.
19. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller sponsorn, kontraktsforskningsorganisationer och studiecenterpersonal etc.).
20. Deltagare som sannolikt inte kommer att samarbeta med studiens krav.
21. Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningsperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurerna, begränsningar och krav.
22. Män med kvinnliga partner i fertil ålder som är ovilliga att använda dubbelbarriär preventivmetod under hela studien.

Del 2: Deltagare kommer att uteslutas från studien om något av följande kriterier gäller

1. Historik av någon kliniskt viktig sjukdom eller störning (stora medicinska sjukdomar som cancer inom 5 år, instabil angina eller nyligen genomförd hjärtinfarkt och njursvikt) som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i studie, eller påverka resultaten eller deltagarens möjlighet att delta i studien.
2. Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
3. Eventuellt positivt resultat vid screeningbesöket för serumhepatit B-ytantigen, hepatit C-antikropp och humant immunbristvirus.
4. Alla aktuella aktiva infektioner, inklusive lokaliserade infektioner, eller någon nyligen anamnes (inom 1 vecka före administrering av studieintervention) av aktiva infektioner (inklusive SARS-CoV-2, hosta eller feber, eller en historia av återkommande eller kroniska infektioner).
5. Gravid kvinna.
6. Deltagande i en annan klinisk studie inom 3 månader före besök 1.
7. Alla medicinska eller neurologiska tillstånd förutom AD som enligt utredarens åsikt kan vara en bidragande orsak till deltagarens demens (t.ex. läkemedelsanvändning, vitamin B12-brist, onormal sköldkörtelfunktion, stroke eller annat cerebrovaskulärt tillstånd, diffus Lewy-kroppssjukdom, huvud trauma).
8. Anamnes under de senaste 6 månaderna eller bevis på kliniskt signifikant psykiatrisk sjukdom (t.ex. egentlig depression, schizofreni eller bipolär affektiv sjukdom).
9. Diagnos av en annan demensrelaterad sjukdom i centrala nervsystemet än AD (t.ex. Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom, frontotemporal demens, multiinfarktdemens, demens med Lewy-kroppar, hydrocephalus med normalt tryck).
10. Identifiering av annan känd orsak till demens eller någon annan kliniskt signifikant bidragande komorbid patologi vid screening av magnetisk resonanstomografi (MRT), enligt utredarens uppfattning.
11. Deltagande i någon annan läkemedels-, biologisk, enhets- eller klinisk studie eller behandling med något prövningsläkemedel eller godkänd terapi för prövningsanvändning inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före screening och/eller deltagande i någon annan klinisk studie som involverar experimentella läkemedel mot AD inom 6 månader (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre) före screening.
12. Historik och/eller förekomst av autoimmun sjukdom, om utredaren anser att det är relevant.
13. Kontraindikation för MRT såsom MRT-inkompatibel metallisk endoprotes eller MRT-inkompatibel stentimplantation.
14. Historik med läkemedelsinducerad kognitiv försämring av bensodiazepiner, starka sömnhjälpmedel, antipsykotika, narkotika, smärtstillande läkemedel som hydrokodon.
15. Deltagande i behandling med Lecanemab eller något annat sjukdomsmodifierande anti-amyloidläkemedel.
16. Historik av alkoholmissbruk eller överdrivet intag av alkohol definieras som: ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar/vecka för män eller >7 drinkar/vecka för kvinnor. En drink motsvarar (12 g alkohol) = 5 ounces (150 mL) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1,5 ounces (45 mL) 80 proof destillerad sprit.
17. Positiv screening för alkohol, missbruk av droger eller kotinin (≥400 ng/ml) vid screeningbesöket eller intagning på studiecentret eller positiv screening för alkohol vid intagning till studiecentret innan den första administreringen av prövningsprodukten. Ett positivt resultat för missbruk av droger är acceptabelt förutsatt att det kan kopplas till en läkare godkänd behandling.
18. Historik med allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet mot läkemedel som sannolikt kommer att användas för denna population, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot någon av komponenterna i prövningsprodukten.
19. Förtäring av eventuella vallmofrön inom 24 timmar före varje drogmissbruksscreening (kontrollbesök och på dag -1 vid incheckning).
20. Tidigare randomisering till behandling i föreliggande studie.
21. Engagemang i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller sponsorn, kontraktsforskningsorganisationer och studiecenterpersonal etc.).
22. Deltagare som sannolikt inte kommer att samarbeta med studiens krav.
23. Utredarens bedömning att deltagarna inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningsperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studiens procedurer, begränsningar och krav.