Urproteiner som en prognostisk markør for sygdomsprogression (CLOCK-PM)

Astma er en heterogen sygdom normalt karakteriseret ved kronisk luftvejsbetændelse, der følger en stærk døgnrytme: Tegn på betændelse og symptomer forværres især i de tidlige morgentimer. Pludselig død på grund af alvorlige astmaanfald har også en tendens til at forekomme hyppigere om natten. Døgnrytme er autonome, selvopretholdte svingninger i biologiske processer, der følger en 24-timers-cyklus og er trukket med i miljømæssige signaler, hvoraf den vigtigste er lys. På cellulært niveau stammer den cirkadiske oscillator fra en transkriptionel/translationel feedback-løkke bestående af flere transkriptionsfaktorer og nukleare receptorer.

Foreløbige resultater indikerer, at det molekylære døgnrytme ur afspejler det inflammatoriske miljø af perifere blodleukocytter. Således foreslår vi, at overvågning af det molekylære døgnrytme ur vil bidrage til vores forståelse af astmapatogenese og behandlingsrespons og tjene som en følsom prognostisk markør for sygdomsprogression og remission.

Det primære formål med denne observationelle undersøgelse er at evaluere potentialet af det molekylære døgnrytme ur til at tjene som en prognostisk markør for sygdomsprogression, behandlingsrespons eller remission. Derfor vil vi karakterisere ekspressionen og aktiveringen af ​​de molekylære døgnurkomponenter på protein (flowcytometri) og mRNA (qPCR) niveau i perifert blod og sputum leukocytundergrupper af raske forsøgspersoner, patienter med mild til moderat astma, patienter med svær eosinofil astma (i) før og (ii) efter 4 måneders mepolizumab-behandling, samt (iii) efter opnåelse af remission under mepolizumab-behandling. Resultater vil blive korreleret med eksacerbationsrater og lungefunktionsparametre. Som et sekundært mål vil vi belyse, hvordan det molekylære døgnrytme ur reguleres af det inflammatoriske miljø, og om anti-astmatiske lægemidler eller terapeutisk anvendelse af syntetiske urligander kan vende det ubalancerede ur hos astmapatienter. Yderligere vil vi vurdere sammenhængen mellem ekspression og aktivering af det molekylære døgnur og patienternes betændelsestilstand. Derfor vil resultaterne være korreleret med patientens symptomer, livskvalitet og cytokinniveauer.