Klokproteïnen als prognostische marker voor ziekteprogressie (CLOCK-PM)

Astma is een heterogene ziekte die gewoonlijk wordt gekenmerkt door chronische luchtwegontsteking die een sterk circadiaans ritme volgt: tekenen van ontsteking en symptomen verergeren vooral in de vroege ochtenduren. Plotselinge sterfte als gevolg van ernstige astma-aanvallen komt ook vaker 's nachts voor. Circadiaanse ritmes zijn autonome, zichzelf onderhoudende oscillaties in biologische processen die een cyclus van 24 uur volgen en worden meegevoerd door signalen uit de omgeving, waarvan licht de belangrijkste is. Op cellulair niveau is de circadiane oscillator afkomstig van een transcriptionele/translationele feedbacklus die bestaat uit verschillende transcriptiefactoren en nucleaire receptoren.

Voorlopige resultaten geven aan dat de moleculaire circadiane klok de ontstekingsomgeving van leukocyten in het perifere bloed weerspiegelt. Daarom stellen wij voor dat het monitoren van de moleculaire circadiane klok zal bijdragen aan ons begrip van de pathogenese van astma en de respons op de behandeling, en zal dienen als een gevoelige prognostische marker voor ziekteprogressie en remissie.

Het primaire doel van deze observationele studie is het evalueren van het potentieel van de moleculaire circadiane klok om te dienen als een prognostische marker voor ziekteprogressie, behandelingsrespons of remissie. Daarom zullen we de expressie en activatie van de moleculaire circadiane klokcomponenten op eiwit- (flowcytometrie) en mRNA-niveau (qPCR) karakteriseren in perifere bloed- en sputumleukocytensubsets van gezonde proefpersonen, patiënten met milde tot matige astma, patiënten met ernstig eosinofiel astma (i) vóór en (ii) na 4 maanden behandeling met mepolizumab, evenals (iii) na het bereiken van remissie onder behandeling met mepolizumab. De resultaten zullen worden gecorreleerd met het aantal exacerbaties en de longfunctieparameters. Als secundair doel zullen we verduidelijken hoe de moleculaire circadiane klok wordt gereguleerd door de inflammatoire omgeving en of anti-astmatische medicijnen of therapeutische toepassing van synthetische klokliganden de verstoorde klok bij astmapatiënten kunnen omkeren. Verder zullen we de correlatie beoordelen tussen de expressie en activering van de moleculaire circadiane klok en de ontstekingstoestand van de patiënten. Daarom zullen de resultaten gecorreleerd worden met de symptomen van de patiënt, de kwaliteit van leven en de cytokineniveaus.