Klokkeproteiner som en prognostisk markør for sykdomsprogresjon (CLOCK-PM)

Astma er en heterogen sykdom vanligvis preget av kronisk luftveisbetennelse som følger en sterk døgnrytme: Tegn på betennelse og symptomer forverres spesielt i de tidlige morgentimene. Plutselig død på grunn av alvorlige astmaanfall har også en tendens til å forekomme hyppigere om natten. Døgnrytme er autonome, selvopprettholdte svingninger i biologiske prosesser som følger en 24-timers syklus og er med på miljøsignaler, den viktigste er lys. På cellenivå stammer døgnoscillatoren fra en transkripsjonell/translasjonell tilbakemeldingssløyfe som består av flere transkripsjonsfaktorer og nukleære reseptorer.

Foreløpige resultater indikerer at den molekylære døgnklokken reflekterer det inflammatoriske miljøet til perifere blodleukocytter. Derfor foreslår vi at overvåking av den molekylære døgnklokken vil bidra til vår forståelse av astmapatogenese og behandlingsrespons og tjene som en sensitiv prognostisk markør for sykdomsprogresjon og remisjon.

Hovedmålet med denne observasjonsstudien er å evaluere potensialet til den molekylære døgnklokken til å tjene som en prognostisk markør for sykdomsprogresjon, behandlingsrespons eller remisjon. Derfor vil vi karakterisere uttrykket og aktiveringen av de molekylære døgnklokkekomponentene på protein (flowcytometri) og mRNA (qPCR) nivå i perifert blod og sputum leukocytt undergrupper av friske forsøkspersoner, pasienter med mild til moderat astma, pasienter med alvorlig eosinofil astma (i) før og (ii) etter 4 måneders mepolizumab-behandling, samt (iii) etter remisjon under mepolizumab-behandling. Resultatene vil være korrelert med eksaserbasjonsrater og lungefunksjonsparametere. Som et sekundært mål vil vi belyse hvordan den molekylære døgnklokken reguleres av det inflammatoriske miljøet og om anti-astmatiske legemidler eller terapeutisk bruk av syntetiske klokkeligander kan reversere den ubalanserte klokken hos astmapasienter. Videre vil vi vurdere sammenhengen mellom uttrykk og aktivering av den molekylære døgnklokken og pasientenes inflammatoriske tilstand. Derfor vil resultatene være korrelert med pasientens symptomer, livskvalitet og cytokinnivåer.