En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og vægttabseffektivitet af K-757 alene og i kombination med K-833

Inklusionskriterier:

1. Forstå forsøgsprocedurerne og acceptere at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke forud for forsøgsrelaterede aktiviteter. Forsøgsrelaterede aktiviteter er alle procedurer, der udføres som en del af forsøget, herunder aktiviteter for at bestemme egnethed til forsøget.
2. Være villig og i stand til at overholde undersøgelsesplanen for besøg, alle forsøgsprocedurer og restriktioner, herunder at følge undersøgelsens diætkrav.
3. Vær en mand eller kvinde i alderen 18 til 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
4. Har et kropsmasseindeks (BMI) på 30,0 til <40,0. kg/m2, inklusive.
5. Historie om mindst én selvrapporteret mislykket diætforsøg for at tabe kropsvægt.
6. Vær vægtstabil (<5 % variation) over de sidste 3 måneder (efter emnerapport).
7. Være ikke-ryger eller har røget ≤10 cigaretter om ugen i mindst 3 måneder og accepterer ikke at overskride dette i løbet af studiedeltagelsen; har ikke brugt andre nikotinholdige produkter (f. andre former for tobak, nikotinplaster, e-cigaretter, vapes) i mindst 3 måneder og accepterer at afholde sig fra sådanne produkter under hele studiedeltagelsen.

8. Opfyld følgende krav:

   1. Er en mand, der accepterer alle følgende:

      • At bruge en passende præventionsmetode, inklusive et kondom, som skal indeholde sæddræbende creme eller gelé, fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet til 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. En mandlig forsøgsperson, der har fået foretaget en vasektomiprocedure, skal følge de samme begrænsninger som en ikke-vasektomieret mand.
      • Hvis partneren er gravid, skal du bruge kondom
      • For ikke at donere sæd fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

      ELLER

   2. Er en kvinde, der ikke er i den fødedygtige alder, defineret af mindst 1 af følgende kriterier:

      • Postmenopausal (i alderen >45 år og med minimum 12 måneders spontan amenoré med et screening-serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i overgangsalderen fastsat for centrallaboratoriet.
      • Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, baseret på forsøgspersonens tilbagekaldelse af deres sygehistorie.

      ELLER

   3. Er en kvinde med reproduktionspotentiale og:

      • accepterer ikke at donere æg fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet før 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
      • accepterer at forblive afholdende fra heteroseksuel aktivitet eller

      • indvilliger i at bruge (eller lade deres partner bruge) en præventionsmetode, der er yderst effektiv og har lav brugerafhængighed fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptable metoder til prævention er:

        • Implantat, der kun indeholder gestagen (f. etonogestrel implantat)
        • Intrauterin enhed (IUD)
        • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
        • Bilateral tubal okklusion
        • Vasektomiseret partner

Ekskluderingskriterier:

Glykæmi relateret:

1. Har et hæmoglobin A1c (HbA1c) ≥6,5 % (48 mmol/mol) målt af centrallaboratoriet ved screening.
2. Har en historie med klinisk signifikant endokrin sygdom inklusive T2DM. Bemærk: En historie med hypothyroidisme kræver ikke udelukkelse, hvis forsøgspersonen har været på en stabil dosis af thyreoideahormonerstatning (thyroxin) i mindst 3 måneder forud for screening, og screeningen af ​​thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) er inden for det centrale laboratorienormale. rækkevidde.
3. Har en historie med type 1 eller type 2 diabetes mellitus.

4. Fik behandling med et eller flere glukosesænkende midler inden for 90 dage før screening.

   Fedme relateret:

5. Havde behandling med enhver medicin godkendt til behandling af fedme eller ethvert forsøgsmiddel, der blev testet for fedmebehandling inden for de seneste 6 måneder før screening.
6. Er blevet behandlet med/brugt anden medicin, kosttilskud eller udstyr med det formål at fremme vægttab (uanset om de er godkendt eller fremmet med henblik på vægttab) i de 90 dage før screening.
7. Behandling med en hvilken som helst glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist inden for de foregående 6 måneder.
8. Deltagelse i et organiseret vægttabsprogram (f.eks. Weight Watchers) inden for 90 dage efter screening.
9. Havde en tidligere eller har en planlagt (i forsøgsperioden) fedmebehandling med operation eller vægttabsapparat. Bemærk: Forudgående fedtsugning og/eller abdominoplastik er ikke udelukkende, hvis det udføres >2 år før screening).
10. Har ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, defineret som thyreoideastimulerende hormon (TSH) uden for (over eller under) referenceområdet for det centrale laboratorium ved screening eller har nogen historie med Graves sygdom.

11. Fedme induceres af en endokrin lidelse (f. Cushings sygdom).

    Mentalt helbred:

12. Har en historie med svær depressiv lidelse inden for 2 år før screening, medmindre alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. den depressive lidelse har altid været unipolær (ingen historie med mani eller hypomani)
    2. efter investigatorens opfattelse har depressive symptomer været stabile og velkontrollerede i ≥ 2 år før screening.
    3. alle antidepressive lægemiddelbehandlingsregimer (medicin og doser) har været stabile i ≥6 måneder før screening.
13. Har nogen historie med andre alvorlige psykiatriske lidelser (f.eks. skizofreni, bipolar lidelse), som ikke klart kan tilskrives en interkurrent hændelse/livsomstændighed, selvbegrænset og fuldt løst ≥1 år før screening.
14. På screeningen Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), har en samlet score ≥15 eller har en score >0 for Spørgsmål #9 (Tanker om, at du bedre ville dø eller skade dig selv).
15. Har nogen livshistorie med selvmordsforsøg eller selvmordsadfærd. Bemærk: Selvmordsadfærd omfatter enhver handling/forberedelse til at lave et selvmordsforsøg, uanset om forsøget aldrig er påbegyndt eller påbegyndt, men afbrudt af dig selv eller en anden person.
16. Brug af antipsykotiske midler til ethvert formål inden for 2 år før screening.

17. Brug af forbudte klasser af antidepressive midler til ethvert formål inden for 6 måneder efter screening. Bemærk: Brug af tilladte klasser af anti-depressive midler er kun tilladt, hvis det anti-depressive regime (midler og doser) har været stabilt i ≥6 måneder før screening og ikke forventes at ændre sig i løbet af forsøgsperioden.

    Generel sikkerhed:

18. Har en nylig historie (inden for de seneste 3 år efter screeningsbesøget) eller aktuel diagnose af klinisk signifikante hæmatologiske, immunologiske, nyre-, respiratoriske, neurologiske eller genitourinære abnormiteter eller sygdomme.
19. Har en nylig historie (inden for de seneste 3 år efter screeningsbesøget) eller aktuel diagnose af en af ​​følgende GI (gastrointestinale) relaterede sygdomme: intestinal obstruktion, GI-perforation, adhæsioner, Clostridium difficile colitis eller har haft nylig uforklarlig GI-blødning inden for 3 måneder før screeningen.
20. Har nogen historie med pancreatitis (akut eller kronisk), gastroparese, iskæmisk colitis, inflammatorisk tarmsygdom (IBD) eller cøliaki.
21. Har nogen personlig eller førstegrads relativ historie med multipel endokrin neoplasi type 2 eller medullært thyreoideacarcinom.
22. Har en screeningsestimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) estimeret med ligningen for modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) på <60 ml/min/1,73 m2.
23. Har en historie med maligne neoplasmer inden for de seneste 5 år før screening. Basal- og planocellulær hudkræft og ethvert karcinom in-situ er tilladt, hvis de har modtaget behandling og opfølgning i overensstemmelse med lokal standard for pleje.
24. Har nogen historie med kardiovaskulær sygdom, herunder stabil og ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, hjertedekompensation, klinisk signifikante arytmier, klinisk signifikante overledningsforstyrrelser eller enhver historie eller hjertesvigt.
25. Har en operation planlagt under forsøgets varighed, bortset fra mindre kirurgiske indgreb, efter investigatorens mening.
26. Har en historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
27. Har en anden aktiv leversygdom end ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), eller enhver galdeblæresygdom, der har været aktiv/symptomatisk inden for 6 måneder efter screening.
28. Har et positivt testresultat for hepatitis B-overfladeantigen (Ag), hepatitis C-virus-antistof eller HIV-antistof ved screeningsbesøget. Bemærk: Deltagere med positiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virusserologi kan tilmeldes, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre er negativ.
29. Har alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase (ALT eller AST) på >2,0X øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin >1,5X ULN ved screeningsbesøget. Bemærk: En isoleret bilirubin >1,5X ULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er inden for laboratoriets normalområde.
30. Har serumamylase eller lipase >1,2X ULN ved screeningsbesøget.
31. Har en triglyceridværdi på >600 mg/dL ved screeningsbesøget (hvis værdien er ≥600 mg/dL, og prøven blev opnået i ikke-fastende tilstand, kan der opnås en gentagen fastebestemmelse for at vurdere egnethed).
32. Har et korrigeret QT-interval til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) for mænd og >470 msek for kvinder ved screening.

33. Har en middelværdi for tredobbelt semi-liggende systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (BP) >95 mmHg målt efter mindst 10 minutters hvile ved screeningbesøget.

    Bemærk: Hvis en forsøgspersons BP er ekskluderende ved den første tredobbelte vurdering ved screeningsbesøget, kan de få 1 gentagen tredobbelt BP-vurdering ved det besøg efter endnu en pause på mindst 10 minutter.

    Hvis en deltagers BP er ekskluderende på 2 vurderinger ved screeningsbesøget, kan investigator efter eget skøn justere og/eller tilføje antihypertensiv medicin og revurdere tredobbelt BP op til to gange før dosering ved randomiseringsbesøget (besøg 2 ). Antihypertensive regimer skal være ≤2 midler, der ikke inkluderer verapamil.

    Hvis en deltagers BP er ekskluderende ved screeningsbesøget og randomiseringsbesøget (besøg 2), skal de ekskluderes.

34. Har kendt historie eller mistanke om misbrug af alkohol eller rekreative stoffer på screening.
35. Har overdrevent indtagelse af alkohol inden for 6 måneder før screening (>14 drinks/uge for mænd og >7 drinks/uge for kvinder, hvor jeg drikker = 5 ounces [150 ml] vin eller 12 ounces [360 mL] øl eller 1,5 ounce [45 ml] hård spiritus) eller brug af bløde stoffer (såsom marihuana eller stoffer, der indeholder tetrahydrocannabinol (THC) eller cannabidiol (CBD)) inden for 3 måneder før screening, eller hårde stoffer (såsom kokain) inden for 6 måneder før screeningen.
36. Har en positiv stofskærm ved Screening.
37. Har kendt eller mistænkt overfølsomhed over for forsøgsprodukt(er) eller relaterede produkter.
38. Har en historie med flere signifikante og/eller alvorlige allergier (f.eks. mad, medicin, latexallergi) eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydelig intolerance over for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller mad.
39. Har tidligere deltaget i dette forsøg. Deltagelse er defineret som underskrevet informeret samtykke.
40. Har deltaget i ethvert klinisk forsøg med et godkendt eller ikke-godkendt forsøgslægemiddel inden for 90 dage før screening.
41. Fik en større operation eller doneret eller tabt 1 enhed blod (ca. 500 ml) inden for 4 uger før screeningsbesøget.
42. Er en kvinde, der er gravid, ammer eller har til hensigt at blive gravid i løbet af det planlagte studieforløb. Bemærk: Deltagerne skal have en negativ serumgraviditetstest (β-humant choriongonadotropin (β-hCG)) udført af centrallaboratoriet før tilmelding til undersøgelsen og før randomiseringsbesøget.
43. Er i øjeblikket i strid med undersøgelseskravene for forbudt og tilladt samtidig medicin eller forventes at overtræde disse krav under undersøgelsesdeltagelsen.
44. Har nogen lidelse, uvilje eller manglende evne, som ikke er omfattet af nogen af ​​de andre eksklusionskriterier, som efter efterforskerens mening kan bringe forsøgspersonens sikkerhed eller overholdelse af protokollen i fare.
45. Er ude af stand til eller uvillig til at følge undersøgelsens ernæringsmæssige og fysiske aktivitetsrådgivning og at afholde sig fra alternative livsstilsændringsstrategier under hele studiedeltagelsen.
46. Er ansat eller nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder, barn, søskende) af sponsoren eller studiestedet.

Bemærk: Genscreening/gentestning er ikke tilladt, medmindre det er angivet ovenfor.