Forståelse af betacelleforstyrrelser gennem undersøgelse af sjældne genotyper (ENDURE) (ENDURE)

Menneskekroppen har brug for sukker til energi, men for meget eller for lidt sukker i blodet er dårligt for helbredet. For at kontrollere mængden af ​​sukker i blodet fremstilles et molekyle kaldet insulin af specialiserede betaceller i bugspytkirtlen. Ved diabetes producerer betacellerne ikke nok insulin, hvilket forårsager høje blodsukkerniveauer. Ved hyperinsulinisme laver de for meget insulin, hvilket fører til meget lave blodsukkerniveauer. Over tid kan disse lidelser føre til alvorlige helbredsproblemer.

Årsagen til nogle tilfælde af diabetes og næsten alle tilfælde af hyperinsulinisme er en enkelt stavefejl i personens DNA (en variant), der ændrer, hvordan de insulinproducerende betaceller fungerer.

Det overordnede formål med ENDURE-studiet er at forstå, hvordan DNA-varianter forårsager betacellelidelser og at forbedre forståelsen af, hvordan betaceller fungerer. Det er håbet, at indsigten fra denne forskning kan føre til nye måder at behandle og/eller forbedre livet for mennesker, der lever med betacellelidelser.

Deltagerne vil blive udvalgt baseret på at have en bekræftet sygdomsfremkaldende genetisk ændring, der resulterer i, at betaceller ikke fungerer korrekt, eller en passende matchet kontrol (samme køn, tæt i alder og vægt).

Samtykke: Potentielle undersøgelsesdeltagere vil blive forsynet med det relevante deltagerinformationsark (PIS) og delstudieflowdiagram, der beskriver undersøgelsen og procedurerne (specifikke for deltagerens genotype). Hvis du er interesseret i at deltage, vil ENDURE-undersøgelsesteamet kontakte dem for at diskutere undersøgelsen i detaljer og besvare eventuelle spørgsmål og behandle bekymringer, der rejses for at give den potentielle deltager mulighed for at træffe en informeret beslutning om at deltage i undersøgelsen. For billeddannelsesunderstudiet vil deltagerne efter modtagelsen af ​​mundtligt samtykke blive bedt om at udfylde en "MRI Safety Checklist Screening Form", som er nødvendig for at screene dem, før de booker deres MRI-scanning. Potentielle undersøgelsesdeltagere er individer med en sjælden genetisk mutation, der er forbundet med en monogen betacellelidelse. Kohorten af ​​potentielle undersøgelsesdeltagere er forskelligartet med hensyn til baggrund, primært sprog, hjemland. For at have et inkluderende studieopstilling vil studieholdet levere dokumenter, der er oversat til deltagerens (eller værgens) primære sprog, hvor engelsk ikke er det primære sprog. Derudover vil en National Health Service (NHS) udpeget tolk/tolketjeneste (f.eks. Language Line) blive arrangeret for telefonopkald og studiebesøget for at sikre klar kommunikation. Deltagerens kliniker kan også deltage og sørge for oversættelse.

Tilbagetrækning af samtykke: Alle deltagere (og deres juridiske værger) vil blive informeret om deres ret til at trække sig ud af undersøgelsen, uden at angive en grund, til enhver tid op til og med data og prøveanalyse, uden at det berører eller er til fare for fremtidig klinisk behandling . Hvis en deltager permanent trækker sig fra undersøgelsen, vil årsagen (hvis angivet) blive registreret.

Forskningsbesøg: Alle undersøgelsesdeltagere vil blive inviteret til National Institute for Health and Care Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF) eller et alternativt passende sted for at give skriftligt informeret samtykke/samtykke og gennemgå kerneundersøgelsesdata indsamling, målinger og udlevering af blodprøver indsamlet af en sygeplejerske eller læge (om nødvendigt pædiatrisk), fuldt uddannet i denne procedure. Dette kernestudiebesøg bør tage cirka 40 minutter til 1 time.

MR: Afhængigt af deres genotype vil deltagerne blive inviteret til at deltage i billeddannelsesunderstudiet for at få en MR-scanning (Magnetic Resonance Imaging) for at måle organstørrelse og kropsfedtfordeling. MRI-tiden kan arrangeres som et separat besøg, hvis det er mere bekvemt for deltageren.

Patienter med genetiske varianter, der resulterer i neonatal diabetes, mangler ofte insulin i utero såvel som efter fødslen. Disse patienter fødes typisk med cirka halvdelen af ​​normal fødselsvægt, da fosteret i livmoderen mangler insulin, og dette er en væsentlig vækstfaktor for fosteret. For at muliggøre vurdering af virkningen af ​​mangel på insulin in utero på postnatal vækstfedtfordeling og bugspytkirtelstørrelsen, vil deltagere med genetiske undertyper, der stopper insulinsekretion in utero, blive inviteret til at få foretaget en MRI (valgfrit) under deres besøg. En CE-mærket MR-scanner på Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC) vil blive brugt til at erhverve flere standardleverandørsekvenser af deltagerens krop for at se på fedtfordeling og måle organstørrelse (40-60 minutter). Under proceduren kan deltageren bede om at stoppe proceduren til enhver tid, mellem og under scanninger; og kan også have pauser mellem scanningerne. En prioriteret scanningsliste vil blive fulgt for at opnå billeder efter vigtighed for at løse forskningsspørgsmålene.

Dataindsamling og -registrering: Alle deltagere vil blive pseudo-anonymiseret ved at tildele en unik undersøgelses-id (ID), under hvilken alle indsamlede data og prøver vil blive registreret og gemt. Den relevante visit Case Report Form (CRF) vil opsamle alle de oplysninger, der kræves for at sikre, at alle de dokumenterede statistiske oplysninger, der er dikteret i protokollen, fanges og dokumenteres ved hvert besøg. Dette tjener også til at overvåge patientens berettigelse og sikkerhed på sponsorniveau. Papirkopier vil blive gemt i Trial Master File (TMF).

Prøveindsamling og -opbevaring: Alle prøver vil blive indsamlet og behandlet af et passende kvalificeret og uddannet medlem af det kliniske/forskningsteam, hvis rolle er dokumenteret i undersøgelsens delegationslog. Mængden af ​​blod, der skal udtages fra deltagerne, er udelukkende til forskningsformål og vil ikke overstige de anbefalede grænser i overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer i henhold til studiedeltagernes alder og/eller vægt. Børn vil blive tilbudt brug af lokalbedøvelse, som det er almindelig praksis under flebotomi af børn. Blodindsamling vil blive foretaget i specifikke blodopsamlingsrør i henhold til undersøgelsens formål.

Exeter Blood Sciences Laboratory vil levere analyser fra rutinemæssige biokemiske test, der er tilgængelige i NHS-testrepertoiret. Alle analyser er CE-mærkede, fuldt validerede og akkrediterede af Clinical Pathology Accreditation (CPA). Kliniske resultater vil være tilgængelige inden for 21 dage efter modtagelse af prøven.

Efterforskernes laboratorier, baseret på University of Exeter, vil modtage blodprøver for at isolere blodfraktioner i henhold til etablerede protokoller i henhold til fabrikantens beskrivelse. En detaljeret standard operationsprocedure (SOP) vil blive leveret med detaljerede klare instruktioner til logistikken af ​​prøvemærkning, logning og styring af prøvebehandling og opbevaring af isolerede blodfraktioner.

Robuste procedurer, i overensstemmelse med Human Tissue Act 2004, følges altid for at overvåge og vedligeholde integriteten og sporbarheden af ​​prøverne, opbevaret i et godkendt område, inklusive deres bortskaffelse. Alle prøver vil blive behandlet, logget og frosset ved hjælp af prøveegnede opbevaringsprocedurer. Human Tissue Authority (HTA) godkendte placeringer til opbevaring er tilgængelige i efterforskernes laboratorier på University of Exeter Medical School. Alle gemte prøver vil blive gemt under undersøgelses-id'et, med filen, der forbinder undersøgelseskoden til personlig identificerbar information, som opbevares sikkert af PI, kun tilgængelig for personale med uddannelse i databeskyttelse, som kræver disse oplysninger for at udføre deres opgaver. Personer med adgang til personlige identificerbare data vil blive dokumenteret på undersøgelsens delegationslog.

Studie-ID'et vil give et robust pseudo-anonymiseret system til styring og lokaliseringssporing af alle undersøgelsesprøver. Forskerholdet vil overvåge samtykkestatus via undersøgelsesdatabasen. Hvor prøver ikke kan indsamles, skal dette dokumenteres under deltagerens undersøgelses-ID med begrundelse for manglende indsamling.

Overførsel af forældremyndighed over lagrede prøver med samtykke til Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), administreret af Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust's Exeter Genomics Laboratory, kan ske under undersøgelsen eller ved slutningen af ​​undersøgelsen som defineret ovenfor. Gemte prøver vil derefter blive gjort tilgængelige for yderligere separat etisk godkendt forskning.

Undersøgelsens afslutning: Parameteren, der markerer slutningen af ​​undersøgelsen, er 3 måneder efter den endelige deltagers sidste besøg eller 3 måneder før slutningen af ​​den finansierede periode (alt efter hvad der er senere), for at muliggøre endelig indsamling af data og analyse.

Tilfældige fund: Undersøgelser i denne undersøgelse har til formål at besvare forskningsspørgsmål og ikke vejlede klinisk behandling. Derfor vil individuelle resultater ikke blive rapporteret rutinemæssigt til deltageren og deres kliniker(e). Der kan dog forekomme tilfældige fund uden for normalpopulationens rækkevidde. Alle tilfældige fund vil blive diskuteret med Chief Investigator (CI) eller medicinsk kvalificeret delegeret for at vurdere, om øjeblikkelig klinisk handling er påkrævet. Hvis det kræves, vil testresultaterne blive kommunikeret tilbage til deltageren og deres sundhedsudbydere for at muliggøre påbegyndelse af opfølgning og/eller behandling. Deltagerne forventer ikke at modtage individuelle resultater, medmindre der er behov for klinisk handling. En erklæring herom er inkluderet i informationsskemaet og samtykkeerklæringen.

Sikkerhed: Tidsrammen for registrering af en alvorlig bivirkning (SAE) vil være fra tidspunktet for samtykke til en uge efter det sidste besøg af en undersøgelsesdeltager. Eventuelle rapporterbare bivirkninger vil blive rapporteret inden for 24 timer til CI og sponsoren i henhold til standard NHS F&U-protokoller. Nominerede co-investigators vil være bemyndiget til at underskrive SAE-formularerne i mangel af CI på det koordinerende sted, eller PI på de deltagende sites.

Erstatning: Hovedsponsoren, University of Exeter, yder dækning under sin No Fault Compensation Insurance, som giver mulighed for betaling af skader eller kompensation i forbindelse med ethvert krav fremsat af en forskningsdeltager for legemsbeskadigelse, der opstår som følge af deltagelse i et klinisk forsøg eller rask frivilligt studie (med visse begrænsninger). Der ydes en offentlig ansvarsforsikring til dækning af udformningen og ledelsen af ​​undersøgelsen.

NHS-erstatning dækker potentielt juridisk ansvar: i) for skade på deltagere som følge af udformningen af ​​forskningen; og ii) af efterforskere/forskerpersonale for skade på deltagere som følge af udførelsen af ​​forskningen.

Adgang til det endelige undersøgelsesdatasæt og arkivering: Hvor samtykke er givet af deltageren/forælderen/værgen, vil deres resterende prøver og data fra projektet blive givet til Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), en godkendt vævsbank (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) i Exeter til brug for fremtidig forskning. GBCRB administreres af Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust's Exeter Genomics Laboratory. Adgang til prøver/data sker gennem ansøgning til Genetic Beta Cell Research Banks styregruppe.

Når forskningsundersøgelsen er afsluttet, er det et krav i UK Policy Framework for Health & Social Care and Sponsor Trust Policy, at optegnelserne opbevares i yderligere 15 år. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil undersøgelsesdataene blive arkiveret af CI ved University of Exeter.

Formidlingspolitik: Resultaterne vil blive skrevet op og indsendt til offentliggørelse i (åben adgang) peer-reviewed journal(er) og før open access preprint-servere (f.eks. medRxiv eller bioRxiv). Abstracts vil blive indsendt til nationale og internationale konferencer. Resultaterne vil også blive præsenteret for kolleger (klinisk og forskning) ved regelmæssige interne møder. Der vil også blive foretaget løbende opdateringer om studiefremskridt til Exeter PPIE-gruppen for fortsat feedback.

Nogle data vil også blive deponeret i elektroniske arkiver, som er tilgængelige for andre forskere efter anmodning for at sikre, at data kun bruges til at fremme videnskabelig og medicinsk forståelse.

Skriftlig information, der skitserer de vigtigste resultater af undersøgelsen, vil blive sendt til alle deltagere og uploadet til NIHR Exeter CRF og undersøgelseswebsteder.