Zrozumienie zaburzeń komórek beta poprzez badanie rzadkich genotypów (ENDURE) (ENDURE)

Organizm ludzki potrzebuje cukru jako źródła energii, ale jego nadmiar lub niedobór we krwi jest szkodliwy dla zdrowia. Aby kontrolować ilość cukru we krwi, wyspecjalizowane komórki beta trzustki wytwarzają cząsteczkę zwaną insuliną. W cukrzycy komórki beta nie wytwarzają wystarczającej ilości insuliny, co powoduje wysoki poziom cukru we krwi. W przypadku hiperinsulinizmu wytwarzają za dużo insuliny, co prowadzi do bardzo niskiego poziomu cukru we krwi. Z biegiem czasu zaburzenia te mogą prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych.

Przyczyną niektórych przypadków cukrzycy i prawie wszystkich przypadków hiperinsulinizmu jest pojedynczy błąd ortograficzny w DNA danej osoby (wariant), który zmienia sposób działania komórek beta wytwarzających insulinę.

Nadrzędnym celem badania ENDURE jest zrozumienie, w jaki sposób warianty DNA powodują zaburzenia komórek beta oraz lepsze zrozumienie sposobu działania komórek beta. Mamy nadzieję, że wnioski z tych badań mogą doprowadzić do nowych sposobów leczenia i/lub poprawy życia osób cierpiących na zaburzenia komórek beta.

Uczestnicy zostaną wybrani na podstawie potwierdzonej zmiany genetycznej powodującej chorobę, w wyniku której komórki beta nie działają prawidłowo, lub odpowiednio dobranej grupy kontrolnej (tej samej płci, podobnego wieku i masy ciała).

Zgoda: Potencjalni uczestnicy badania otrzymają odpowiedni arkusz informacji dla uczestnika (PIS) i schemat blokowy badania dodatkowego zawierający szczegółowe informacje na temat badania i procedur (specyficznych dla genotypu uczestnika). W przypadku zainteresowania udziałem zespół badawczy ENDURE skontaktuje się z nimi, aby szczegółowo omówić badanie oraz odpowiedzieć na wszelkie pytania i wątpliwości, aby umożliwić potencjalnemu uczestnikowi podjęcie świadomej decyzji dotyczącej udziału w badaniu. W przypadku badania dodatkowego dotyczącego obrazowania, po otrzymaniu ustnej zgody, uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie „Formularza badania przesiewowego dotyczącego listy kontrolnej bezpieczeństwa MRI”, który jest niezbędny do sprawdzenia ich przed zarezerwowaniem badania MRI. Potencjalni uczestnicy badania to osoby z rzadką mutacją genetyczną związaną z monogenową chorobą komórek beta. Kohorta potencjalnych uczestników badania jest zróżnicowana pod względem pochodzenia, języka podstawowego i kraju ojczystego. Aby badanie miało charakter włączający, zespół badawczy dostarczy dokumenty przetłumaczone na podstawowy język uczestnika (lub opiekuna), w przypadku gdy angielski nie jest językiem podstawowym. Ponadto w celu zapewnienia jasnej komunikacji zostanie zorganizowany tłumacz wyznaczony przez Narodową Służbę Zdrowia (NHS) (np. Linia Językowa) do rozmów telefonicznych i wizyty studyjnej. Lekarz uczestnika może również być obecny i zapewniać tłumaczenie.

Wycofanie zgody: Wszyscy uczestnicy (oraz ich opiekunowie prawni) zostaną poinformowani o prawie do wycofania się z badania bez podania przyczyny, w dowolnym momencie, łącznie z analizą danych i próbek, bez uszczerbku lub zagrożenia dla przyszłej opieki klinicznej . Jeżeli uczestnik na stałe wycofa się z badania, przyczyna (jeśli została podana) zostanie odnotowana.

Wizyty badawcze: Wszyscy uczestnicy badania zostaną zaproszeni do ośrodka badań klinicznych w Exeter (Exeter CRF) Narodowego Instytutu Badań nad Zdrowiem i Opieką (NIHR) lub do innego dogodnego miejsca w celu wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody i poddania się badaniu podstawowemu pobieranie, pomiary i udostępnianie próbek krwi pobranych przez pielęgniarkę lub lekarza (w razie potrzeby pediatrycznego), w pełni przeszkolonego w zakresie tej procedury. Wizyta w ramach badania podstawowego powinna zająć około 40 minut do 1 godziny.

MRI: W zależności od genotypu uczestnicy zostaną zaproszeni do wzięcia udziału w badaniu dodatkowym dotyczącym obrazowania w celu wykonania badania MRI (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego) w celu pomiaru wielkości narządów i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Wizytę MRI można umówić jako odrębną wizytę, jeśli jest to wygodniejsze dla uczestnika.

Pacjentkom z wariantami genetycznymi powodującymi cukrzycę noworodkową często brakuje insuliny w macicy i po urodzeniu. Pacjenci ci rodzą się zwykle z około połową normalnej masy urodzeniowej, ponieważ płódowi w macicy brakuje insuliny, która jest głównym czynnikiem wzrostu płodu. Aby umożliwić ocenę wpływu braku insuliny w macicy na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej we wzroście poporodowym i wielkość trzustki, uczestniczki z podtypami genetycznymi, które hamują wydzielanie insuliny w macicy, zostaną zaproszone na badanie MRI (opcjonalnie) podczas wizyty. Skaner MRI z oznakowaniem CE, znajdujący się w Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), zostanie wykorzystany do pobrania wielu standardowych sekwencji dostawców ciała uczestnika w celu sprawdzenia rozmieszczenia tkanki tłuszczowej i zmierzenia wielkości narządów (40–60 minut). W trakcie zabiegu uczestnik może poprosić o jego przerwanie w dowolnym momencie, pomiędzy badaniami i w ich trakcie; i mogą również występować przerwy między skanami. W celu uzyskania obrazów według ważności i odpowiedzi na pytania badawcze zostanie zastosowana lista priorytetowych skanów.

Zbieranie i rejestrowanie danych: Wszyscy uczestnicy zostaną poddani pseudoanonimizacji poprzez przypisanie unikalnego identyfikatora badania (ID), pod którym wszystkie zebrane dane i próbki będą rejestrowane i przechowywane. Odpowiedni formularz raportu z wizyty (CRF) będzie zawierał wszystkie informacje wymagane do zapewnienia, że ​​wszystkie udokumentowane informacje statystyczne określone w protokole zostaną ujęte i udokumentowane podczas każdej wizyty. Służy to również monitorowaniu kwalifikowalności i bezpieczeństwa pacjentów na poziomie Sponsora. Kopie papierowe będą przechowywane w głównym pliku badania (TMF).

Pobieranie i przechowywanie próbek: Wszystkie próbki będą zbierane i przetwarzane przez odpowiednio wykwalifikowanego i przeszkolonego członka zespołu klinicznego/badawczego, którego rola jest udokumentowana w dzienniku delegacji badania. Ilość krwi, którą należy pobrać od uczestników, służy wyłącznie do celów badawczych i nie przekracza zalecanych limitów zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w zależności od wieku i/lub masy ciała uczestników badania. Dzieciom zostanie zaproponowane zastosowanie miejscowego środka znieczulającego, co jest powszechną praktyką podczas upuszczania krwi u dzieci. Krew będzie pobierana do specjalnych probówek do pobierania krwi, zgodnie z celem badania.

Laboratorium nauk o krwi w Exeter zapewni analizy z rutynowych testów biochemicznych dostępnych w repertuarze testów NHS. Wszystkie testy posiadają oznaczenie CE, są w pełni zatwierdzone i akredytowane przez Clinical Pathology Accreditation (CPA). Wyniki kliniczne będą dostępne w ciągu 21 dni od otrzymania próbki.

Laboratoria badaczy zlokalizowane na Uniwersytecie w Exeter otrzymają próbki krwi w celu wyizolowania frakcji krwi zgodnie z ustalonymi protokołami i opisem producentów. Zostanie dostarczona szczegółowa Standardowa Procedura Operacyjna (SOP), zawierająca szczegółowe instrukcje dotyczące logistyki etykietowania próbek, rejestrowania i zarządzania przetwarzaniem próbek oraz przechowywaniem wyizolowanych frakcji krwi.

Zawsze przestrzegane są solidne procedury, zgodne z ustawą Human Tissue Act 2004, w celu monitorowania i utrzymywania integralności i identyfikowalności próbek przechowywanych na licencjonowanym obszarze, łącznie z ich utylizacją. Wszystkie próbki zostaną przetworzone, zarejestrowane i zamrożone przy zastosowaniu procedur przechowywania odpowiednich dla próbek. Miejsca przechowywania zatwierdzone przez Human Tissue Authority (HTA) są dostępne w laboratoriach badaczy w Szkole Medycznej Uniwersytetu w Exeter. Wszystkie zapisane próbki będą przechowywane pod identyfikatorem badania, z plikiem łączącym kod badania z danymi osobowymi przechowywanymi w bezpieczny sposób przez PI, dostępnym wyłącznie dla personelu przeszkolonego w zakresie ochrony danych, któremu potrzebne są te informacje do wykonywania swoich obowiązków. Osoby mające dostęp do danych osobowych zostaną udokumentowane w Dzienniku delegacji do badania.

Identyfikator badania zapewni solidny, pseudoanonimowy system do zarządzania i śledzenia lokalizacji wszystkich próbek badawczych. Zespół badawczy będzie monitorował status zgody za pośrednictwem bazy danych badania. Jeżeli pobranie próbek nie jest możliwe, należy to udokumentować w identyfikatorze badania uczestnika, podając przyczynę niepobrania.

Przeniesienie opieki nad przechowywanymi próbkami za zgodą do Genetycznego Banku Badań nad Komórkami Beta (GBCRB), zarządzanego przez Exeter Genomics Laboratory przy Uniwersytecie Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, może nastąpić w trakcie badania lub na jego końcu, zgodnie z definicją powyżej. Przechowywane próbki zostaną następnie udostępnione do dalszych odrębnych, zatwierdzonych pod względem etycznym badań.

Zakończenie badania: Parametrem oznaczającym koniec badania są 3 miesiące po ostatniej wizycie uczestnika końcowego lub 3 miesiące przed końcem okresu finansowania (w zależności od tego, który z tych terminów przypada później), aby umożliwić ostateczne zebranie danych i analizę.

Przypadkowe ustalenia: Celem badań prowadzonych w tym badaniu jest udzielenie odpowiedzi na pytania badawcze, a nie ukierunkowanie opieki klinicznej. Dlatego też indywidualne wyniki nie będą rutynowo zgłaszane uczestnikowi i jego lekarzowi(-om). Jednakże mogą wystąpić przypadkowe odkrycia wykraczające poza zakres normalnej populacji. Wszystkie przypadkowe ustalenia zostaną omówione z głównym badaczem (CI) lub wykwalifikowanym przedstawicielem medycznym, aby ocenić, czy wymagane jest natychmiastowe podjęcie działań klinicznych. W razie potrzeby wyniki testu zostaną przekazane uczestnikowi i jego podmiotom świadczącym opiekę zdrowotną, aby umożliwić rozpoczęcie obserwacji i/lub leczenia. Uczestnicy nie będą oczekiwać indywidualnych wyników, chyba że konieczne będą działania kliniczne. Oświadczenie w tej sprawie znajduje się w karcie informacyjnej i formularzu zgody.

Bezpieczeństwo: Ramy czasowe na zarejestrowanie poważnego zdarzenia niepożądanego (SAE) będą liczone od chwili wyrażenia zgody do jednego tygodnia po ostatniej wizycie uczestnika badania. Wszelkie odnotowane działania niepożądane podlegające zgłoszeniu zostaną zgłoszone w ciągu 24 godzin CI i Sponsorowi zgodnie ze standardowymi protokołami badawczo-rozwojowymi NHS. Wyznaczeni współbadacze będą upoważnieni do podpisania formularzy SAE w przypadku braku IK w ośrodku koordynującym lub PI w ośrodkach uczestniczących.

Ubezpieczenie: Sponsor wiodący, Uniwersytet w Exeter, zapewnia ochronę w ramach ubezpieczenia odszkodowawczego bez winy, które zapewnia wypłatę odszkodowania lub rekompensatę w związku z jakimkolwiek roszczeniem uczestnika badania z tytułu uszkodzenia ciała wynikającego z udziału w badaniu klinicznym lub studia wolontariackie (z pewnymi ograniczeniami). Ubezpieczenie od odpowiedzialności cywilnej obejmuje planowanie badania i zarządzanie nim.

Ubezpieczenie NHS obejmuje potencjalną odpowiedzialność prawną: i) za szkody wyrządzone uczestnikom wynikające z projektu badania; oraz ii) badaczy/personelu badawczego za krzywdę wyrządzoną uczestnikom w wyniku prowadzenia badania.

Dostęp do końcowego zbioru danych badania i archiwizacji: Jeśli uczestnik/rodzic/opiekun wyrazi zgodę, pozostałe próbki i dane z projektu zostaną przekazane Genetycznemu Bankowi Badań nad Komórkami Beta (GBCRB), zatwierdzonemu bankowi tkanek (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) w Exeter do wykorzystania w przyszłych badaniach. GBCRB jest zarządzane przez laboratorium Exeter Genomics Laboratory przy Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. Dostęp do próbek/danych można uzyskać poprzez złożenie wniosku do komitetu sterującego Genetycznego Banku Badań nad Komórkami Beta.

Po zakończeniu badania badawczego wymogi brytyjskich ram polityki dotyczącej zdrowia i opieki społecznej oraz polityki zaufania sponsorów wymagają przechowywania dokumentacji przez kolejne 15 lat. Po zakończeniu badania dane zostaną zarchiwizowane przez CI na Uniwersytecie w Exeter.

Polityka rozpowszechniania: Wyniki zostaną zapisane i przesłane do publikacji w recenzowanych czasopismach (o otwartym dostępie) oraz przed udostępnieniem serwerów preprintów o otwartym dostępie (np. takich jak medRxiv lub bioRxiv). Streszczenia będą zgłaszane na konferencje krajowe i międzynarodowe. Wyniki będą również prezentowane współpracownikom (klinicznym i badawczym) podczas regularnych spotkań wewnętrznych. Bieżące aktualizacje dotyczące postępów badania będą również przekazywane grupie Exeter PPIE w celu uzyskania dalszych informacji zwrotnych.

Niektóre dane zostaną również zdeponowane w archiwach elektronicznych, które będą dostępne dla innych badaczy na żądanie, aby mieć pewność, że dane zostaną wykorzystane wyłącznie do pogłębienia wiedzy naukowej i medycznej.

Pisemne informacje przedstawiające najważniejsze wnioski z badania zostaną przesłane do wszystkich uczestników i przesłane do NIHR Exeter CRF i stron internetowych badania.