Comprensión de los trastornos de las células beta mediante el estudio de genotipos raros (ENDURE) (ENDURE)

El cuerpo humano necesita azúcar para obtener energía, pero demasiada o muy poca azúcar en la sangre es mala para la salud. Para controlar la cantidad de azúcar en la sangre, las células beta especializadas del páncreas producen una molécula llamada insulina. En la diabetes, las células beta no producen suficiente insulina, lo que provoca niveles elevados de azúcar en sangre. En el hiperinsulinismo, producen demasiada insulina, lo que provoca niveles muy bajos de azúcar en sangre. Con el tiempo, estos trastornos pueden provocar problemas de salud graves.

La causa de algunos casos de diabetes y casi todos los casos de hiperinsulinismo es un único error ortográfico en el ADN de la persona (una variante) que cambia el funcionamiento de las células beta productoras de insulina.

El objetivo general del estudio ENDURE es comprender cómo las variantes del ADN causan trastornos de las células beta y mejorar la comprensión de cómo funcionan las células beta. Se espera que los conocimientos de esta investigación puedan conducir a nuevas formas de tratar y/o mejorar la vida de las personas que padecen trastornos de las células beta.

Los participantes serán seleccionados en función de tener un cambio genético confirmado que causa una enfermedad y que da como resultado que las células beta no funcionen correctamente, o un control adecuadamente compatible (mismo sexo, edad y peso similares).

Consentimiento: Los posibles participantes del estudio recibirán la hoja de información del participante (PIS) y el diagrama de flujo del subestudio que detallan el estudio y los procedimientos (específicos del genotipo del participante). Si está interesado en participar, el equipo del estudio ENDURE se comunicará con ellos para analizar el estudio en detalle y responder cualquier pregunta y abordar las inquietudes planteadas para permitir que el posible participante tome una decisión informada sobre su participación en el estudio. Para el subestudio de imágenes, luego de recibir el consentimiento verbal, se pedirá a los participantes que completen un "Formulario de evaluación de la lista de verificación de seguridad de la resonancia magnética" que es necesario para evaluarlos antes de reservar su exploración por resonancia magnética. Los posibles participantes del estudio son personas con una rara mutación genética asociada con un trastorno monogénico de las células beta. La cohorte de posibles participantes del estudio es diversa en términos de antecedentes, idioma principal y país de origen. Para tener una configuración de estudio inclusiva, el equipo del estudio proporcionará documentos traducidos al idioma principal del participante (o tutor), donde el inglés no es el idioma principal. Además, se organizará un servicio de interpretación/intérprete designado por el Servicio Nacional de Salud (NHS) (p. ej., Language Line) para las llamadas telefónicas y la visita de estudio para garantizar una comunicación clara. El médico del participante también puede asistir y proporcionar traducción.

Retiro del consentimiento: todos los participantes (y sus tutores legales) serán informados de su derecho a retirarse del estudio, sin indicar un motivo, en cualquier momento hasta e incluyendo el análisis de datos y muestras, sin perjuicio ni riesgo de cualquier atención clínica futura. . Si un participante se retira permanentemente del estudio, se registrará el motivo (si se proporciona).

Visitas de investigación: todos los participantes del estudio serán invitados al Centro de Investigación Clínica de Exeter (CRF de Exeter) del Instituto Nacional de Investigación de la Salud y la Atención (NIHR), o a una ubicación conveniente alternativa, para proporcionar su consentimiento/asentimiento informado por escrito y someterse a los datos del estudio principal. recolección, mediciones y suministro de muestras de sangre recolectadas por una enfermera o médico (pediatra, si es necesario), completamente capacitado en este procedimiento. Esta visita del Estudio Básico debería durar aproximadamente entre 40 minutos y 1 hora.

Resonancia magnética: según su genotipo, se invitará a los participantes a participar en el subestudio de imágenes para someterse a una resonancia magnética (imagen por resonancia magnética) para medir el tamaño de los órganos y la distribución de la grasa corporal. La cita para la resonancia magnética se puede programar como una visita separada si es más conveniente para el participante.

Los pacientes con variantes genéticas que provocan diabetes neonatal a menudo carecen de insulina tanto en el útero como después del nacimiento. Estos pacientes suelen nacer con aproximadamente la mitad del peso normal al nacer, ya que el feto en el útero carece de insulina y este es un factor de crecimiento importante para el feto. Para permitir la evaluación del impacto de la falta de insulina en el útero sobre la distribución de la grasa del crecimiento posnatal y el tamaño del páncreas, se invitará a los participantes con subtipos genéticos que detienen la secreción de insulina en el útero a realizarse una resonancia magnética (opcional) durante su visita. Se utilizará un escáner de resonancia magnética con la marca CE, en el Centro de Neuroimagen Mirielle Gillings (MGNC), para adquirir múltiples secuencias de proveedores estándar del cuerpo del participante para observar la distribución de la grasa y medir el tamaño de los órganos (40-60 minutos). Durante el procedimiento, el participante puede solicitar detener el procedimiento en cualquier momento, entre y durante las exploraciones; y también puede haber descansos entre las exploraciones. Se seguirá una lista de escaneo prioritario para obtener imágenes según la importancia para abordar las preguntas de investigación.

Recopilación y registro de datos: todos los participantes serán pseudoanónimos asignándoles un identificador de estudio (ID) único bajo el cual se registrarán y almacenarán todos los datos y muestras recopilados. El formulario de informe de caso (CRF) de la visita correspondiente capturará toda la información necesaria para garantizar que toda la información estadística documentada dictada en el protocolo se capture y documente en cada visita. Esto también sirve para monitorear la elegibilidad y seguridad del paciente a nivel de patrocinador. Las copias impresas se almacenarán en el Trial Master File (TMF).

Recolección y almacenamiento de muestras: todas las muestras serán recolectadas y procesadas por un miembro del equipo clínico/de investigación debidamente calificado y capacitado, cuya función está documentada en el registro de delegación del estudio. La cantidad de sangre que se extraerá de los participantes es únicamente para fines de investigación y no excederá los límites recomendados de acuerdo con las pautas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) según la edad y/o el peso de los participantes del estudio. A los niños se les ofrecerá el uso de un anestésico tópico, como es la práctica común durante la flebotomía de los niños. La extracción de sangre se realizará en tubos de extracción de sangre específicos según el objetivo del estudio.

El Laboratorio de Ciencias de la Sangre de Exeter proporcionará análisis de pruebas bioquímicas de rutina disponibles en el repertorio de pruebas del NHS. Todos los ensayos tienen la marca CE, están completamente validados y acreditados por la Acreditación de Patología Clínica (CPA). Los resultados clínicos estarán disponibles dentro de los 21 días posteriores a la recepción de la muestra.

Los laboratorios de investigadores, con sede en la Universidad de Exeter, recibirán muestras de sangre para aislar fracciones de sangre según protocolos establecidos según la descripción de los fabricantes. Se proporcionará un procedimiento operativo estándar (POE) detallado que detalla instrucciones claras para la logística del etiquetado de muestras, el registro y la gestión del procesamiento de muestras y el almacenamiento de fracciones de sangre aisladas.

Siempre se siguen procedimientos sólidos, de conformidad con la Ley de Tejidos Humanos de 2004, para monitorear y mantener la integridad y trazabilidad de las muestras, almacenadas en un área autorizada, incluida su eliminación. Todas las muestras se procesarán, registrarán y congelarán utilizando procedimientos de almacenamiento apropiados para las muestras. Las ubicaciones de almacenamiento aprobadas por la Autoridad de Tejidos Humanos (HTA) están disponibles dentro de los laboratorios de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter. Todas las muestras guardadas se almacenarán bajo la identificación del estudio, y el archivo vinculará el código del estudio con la información de identificación personal mantenida de forma segura por el IP, accesible solo para el personal con capacitación en protección de datos que requiera esta información para realizar sus funciones. Aquellos que tengan acceso a datos de identificación personal quedarán documentados en el Registro de Delegación del estudio.

La identificación del estudio proporcionará un sistema pseudoanonimizado robusto para la gestión y el seguimiento de la ubicación de todas las muestras del estudio. El equipo de investigación controlará el estado del consentimiento a través de la base de datos del estudio. Cuando no se puedan recolectar muestras, esto debe documentarse bajo la ID del estudio del participante indicando el motivo de la no recolección.

La transferencia de la custodia de las muestras almacenadas con consentimiento al Banco de Investigación de Células Beta Genéticas (GBCRB), administrado por el Laboratorio de Genómica Exeter de The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, puede ocurrir durante el estudio o al final del estudio como se define anteriormente. Las muestras almacenadas estarán disponibles para futuras investigaciones separadas y aprobadas éticamente.

Fin del estudio: el parámetro que marca el final del estudio son los 3 meses posteriores a la visita final del participante final o 3 meses antes del final del período financiado (lo que ocurra más tarde), para permitir la recopilación final de datos y el análisis.

Hallazgos incidentales: Las investigaciones de este estudio tienen como objetivo responder preguntas de investigación y no guiar la atención clínica. Por lo tanto, los resultados individuales no se informarán de forma rutinaria al participante ni a su(s) médico(s). Sin embargo, pueden ocurrir hallazgos incidentales fuera del rango de la población normal. Todos los hallazgos incidentales se discutirán con el investigador jefe (CI) o un delegado médicamente calificado, para evaluar si se requiere una acción clínica inmediata. Si es necesario, los resultados de la prueba se comunicarán al participante y a sus proveedores de atención médica para permitir el inicio del seguimiento y/o tratamiento. Los participantes no esperarán recibir resultados individuales a menos que sea necesaria una acción clínica. Se incluye una declaración a este efecto en la hoja de información y en el formulario de consentimiento.

Seguridad: el plazo para registrar un evento adverso grave (SAE) será desde el momento del consentimiento hasta una semana después de la última visita de un participante del estudio. Cualquier efecto adverso reportable observado se informará dentro de las 24 horas al CI y al Patrocinador según los protocolos estándar de I+D del NHS. Los co-investigadores nominados estarán autorizados a firmar los formularios SAE en ausencia del CI en el sitio coordinador o del IP en los sitios participantes.

Indemnización: El patrocinador principal, la Universidad de Exeter, brinda cobertura bajo su seguro de compensación sin culpa, que prevé el pago de daños o compensación con respecto a cualquier reclamo realizado por un participante de la investigación por lesiones corporales que surjan de la participación en un ensayo clínico o de salud. estudio voluntario (con ciertas restricciones). Se proporciona un seguro de responsabilidad civil para cubrir el diseño y gestión del estudio.

La indemnización del NHS cubre la posible responsabilidad legal: i) por daños a los participantes derivados del diseño de la investigación; y ii) de los investigadores/personal de investigación por daños a los participantes derivados de la realización de la investigación.

Acceso al archivo y al conjunto de datos del estudio final: cuando el participante/padre/tutor dé su consentimiento, las muestras y los datos restantes del proyecto se donarán al Banco de Investigación de Células Beta Genéticas (GBCRB), un banco de tejidos aprobado (REC ref: Comité de Ética en Investigación de Gales 5, 22/WA/0268) en Exeter para ser utilizado en futuras investigaciones. El GBCRB está gestionado por el Laboratorio de Genómica de Exeter de The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. El acceso a muestras/datos se realiza mediante solicitud al comité directivo del Banco de Investigación de Células Beta Genéticas.

Cuando se completa el estudio de investigación, el Marco de Políticas de Atención Médica y Social del Reino Unido y la Política de Fideicomiso de Patrocinadores exigen que los registros se conserven durante 15 años más. Al final del estudio, los datos del estudio serán archivados por el CI de la Universidad de Exeter.

Política de difusión: los resultados se redactarán y enviarán para su publicación en revistas (de acceso abierto) revisadas por pares y antes de los servidores de preimpresión de acceso abierto (por ejemplo, como medRxiv o bioRxiv). Los resúmenes se enviarán a congresos nacionales e internacionales. Los resultados también se presentarán a colegas (clínicos y de investigación) en reuniones internas periódicas. También se enviarán actualizaciones continuas sobre el progreso del estudio al grupo PPIE de Exeter para recibir comentarios continuos.

Algunos datos también se depositarán en archivos electrónicos que están disponibles para otros investigadores que los soliciten para garantizar que los datos se utilicen únicamente para avanzar en la comprensión científica y médica.

Se enviará información escrita que describe los hallazgos clave del estudio a todos los participantes y se cargará en el CRF de NIHR Exeter y en los sitios web del estudio.