Bètacelstoornissen begrijpen door de studie van zeldzame genotypen (ENDURE) (ENDURE)

Het menselijk lichaam heeft suiker nodig voor energie, maar te veel of te weinig suiker in het bloed is slecht voor de gezondheid. Om de hoeveelheid suiker in het bloed onder controle te houden, wordt een molecuul genaamd insuline gemaakt door gespecialiseerde bètacellen in de pancreas. Bij diabetes maken bètacellen niet genoeg insuline aan, wat een hoge bloedsuikerspiegel veroorzaakt. Bij hyperinsulinisme maken ze te veel insuline aan, wat leidt tot een zeer lage bloedsuikerspiegel. Na verloop van tijd kunnen deze aandoeningen tot ernstige gezondheidsproblemen leiden.

De oorzaak van sommige gevallen van diabetes en bijna alle gevallen van hyperinsulinisme is een enkele spelfout in het DNA van de persoon (een variant) die de manier verandert waarop de insulineproducerende bètacellen werken.

Het overkoepelende doel van de ENDURE-studie is om te begrijpen hoe DNA-varianten bètacelstoornissen veroorzaken en om het begrip van hoe bètacellen werken te verbeteren. Er wordt gehoopt dat de inzichten uit dit onderzoek kunnen leiden tot nieuwe manieren om de levens van mensen met bètacelaandoeningen te behandelen en/of te verbeteren.

Deelnemers worden geselecteerd op basis van een bevestigde ziekteveroorzakende genetische verandering die ertoe leidt dat bètacellen niet goed werken, of op basis van een passend gematchte controlegroep (hetzelfde geslacht, vergelijkbaar qua leeftijd en gewicht).

Toestemming: Potentiële deelnemers aan het onderzoek zullen worden voorzien van het juiste deelnemersinformatieblad (PIS) en het subonderzoeksstroomschema waarin het onderzoek en de procedures (specifiek voor het genotype van de deelnemer) worden beschreven. Indien geïnteresseerd in deelname, zal het ENDURE-onderzoeksteam contact met hen opnemen om het onderzoek in detail te bespreken en eventuele vragen te beantwoorden en eventuele zorgen weg te nemen, zodat de potentiële deelnemer een weloverwogen beslissing kan nemen over deelname aan het onderzoek. Voor het subonderzoek Imaging worden de deelnemers, na ontvangst van mondelinge toestemming, gevraagd een "MRI-veiligheidschecklist-screeningformulier" in te vullen dat nodig is om hen te screenen voordat ze hun MRI-scan boeken. Potentiële deelnemers aan het onderzoek zijn personen met een zeldzame genetische mutatie die geassocieerd is met een monogene bètacelaandoening. Het cohort van potentiële deelnemers aan het onderzoek is divers wat betreft achtergrond, primaire taal en thuisland. Om een ​​inclusieve onderzoeksopzet te hebben, zal het onderzoeksteam documenten verstrekken die zijn vertaald in de primaire taal van de deelnemer (of voogd), waarbij Engels niet de primaire taal is. Daarnaast zal er een door de National Health Service (NHS) aangestelde tolk/toldienst (bijv. Language Line) worden geregeld voor telefoongesprekken en het studiebezoek om duidelijke communicatie te garanderen. De arts van de deelnemer kan ook aanwezig zijn en voor vertaling zorgen.

Intrekking van toestemming: Alle deelnemers (en hun wettelijke voogden) worden op elk moment geïnformeerd over hun recht om zich terug te trekken uit het onderzoek, zonder opgave van reden, tot en met de analyse van de gegevens en monsters, zonder afbreuk te doen aan of gevaar te lopen voor toekomstige klinische zorg. . Als een deelnemer zich definitief terugtrekt uit het onderzoek, wordt de reden (indien opgegeven) vastgelegd.

Onderzoeksbezoek(en): Alle studiedeelnemers worden uitgenodigd bij de Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF) van het National Institute for Health and Care Research (NIHR), of op een andere geschikte locatie, om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven en kernonderzoeksgegevens te ondergaan bloedafname, metingen en verstrekking van bloedmonsters die zijn afgenomen door een verpleegkundige of arts (zo nodig kinderarts), die volledig is opgeleid in deze procedure. Dit kernstudiebezoek duurt ongeveer 40 minuten tot 1 uur.

MRI: Afhankelijk van hun genotype worden deelnemers uitgenodigd om deel te nemen aan het deelonderzoek Imaging om een ​​MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) te laten maken om de orgaangrootte en de verdeling van het lichaamsvet te meten. De MRI-afspraak kan als afzonderlijk bezoek worden geregeld als dit voor de deelnemer handiger is.

Patiënten met genetische varianten die resulteren in neonatale diabetes hebben vaak zowel in de baarmoeder als na de geboorte een tekort aan insuline. Deze patiënten worden doorgaans geboren met ongeveer de helft van het normale geboortegewicht, omdat de foetus in de baarmoeder geen insuline heeft en dit een belangrijke groeifactor voor de foetus is. Om de impact van een tekort aan insuline in de baarmoeder op de postnatale vetverdeling en de grootte van de pancreas te kunnen beoordelen, zullen deelnemers met genetische subtypes die de insulinesecretie in de baarmoeder stoppen, worden uitgenodigd voor een MRI (optioneel) tijdens hun bezoek. Een CE-gemarkeerde MRI-scanner, in het Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), zal worden gebruikt om meerdere standaardleverancierssequenties van het lichaam van de deelnemer te verkrijgen om de vetverdeling te bekijken en de orgaangrootte te meten (40-60 minuten). Tijdens de procedure kan de deelnemer op ieder moment, tussen en tijdens de scans, vragen om de procedure te stoppen; en er kunnen ook pauzes zijn tussen de scans. Er zal een prioriteitsscanlijst worden gevolgd om beelden te verkrijgen op basis van belangrijkheid om de onderzoeksvragen te beantwoorden.

Gegevensverzameling en -registratie: Alle deelnemers worden gepseudonimiseerd door een unieke onderzoeksidentificatie (ID) toe te wijzen waaronder alle verzamelde gegevens en monsters worden geregistreerd en opgeslagen. Het relevante Visit Case Report Form (CRF) legt alle informatie vast die nodig is om ervoor te zorgen dat alle gedocumenteerde statistische informatie die in het protocol wordt gedicteerd, bij elk bezoek wordt vastgelegd en gedocumenteerd. Dit dient ook om de geschiktheid en veiligheid van patiënten op sponsorniveau te monitoren. Gedrukte exemplaren worden opgeslagen in het Trial Master File (TMF).

Verzameling en opslag van monsters: Alle monsters worden verzameld en verwerkt door een voldoende gekwalificeerd en opgeleid lid van het klinische/onderzoeksteam, wiens rol wordt gedocumenteerd in het logboek van de onderzoeksdelegatie. De hoeveelheid bloed die bij de deelnemers wordt afgenomen, is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden en zal de aanbevolen limieten in overeenstemming met de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op basis van de leeftijd en/of het gewicht van de studiedeelnemers niet overschrijden. Kinderen krijgen een plaatselijke verdoving aangeboden, zoals gebruikelijk bij aderlatingen bij kinderen. De bloedafname zal plaatsvinden in specifieke bloedafnamebuisjes, afhankelijk van het onderzoeksdoel.

Het Exeter Blood Sciences Laboratory zal analyses leveren van routinematige biochemische tests die beschikbaar zijn in het NHS-testrepertoire. Alle testen zijn CE-gemarkeerd, volledig gevalideerd en geaccrediteerd door Clinical Pathology Accreditation (CPA). Klinische resultaten zullen beschikbaar zijn binnen 21 dagen na ontvangst van het monster.

De laboratoria van de onderzoekers, gevestigd aan de Universiteit van Exeter, zullen bloedmonsters ontvangen om bloedfracties te isoleren volgens vastgestelde protocollen volgens de beschrijving van de fabrikant. Er zal een gedetailleerde Standard Operating Procedure (SOP) worden verstrekt met gedetailleerde instructies voor de logistiek van monsteretikettering, registratie en beheer van monsterverwerking en opslag van geïsoleerde bloedfracties.

Er worden altijd robuuste procedures gevolgd, in overeenstemming met de Human Tissue Act 2004, om de integriteit en traceerbaarheid van de monsters, opgeslagen in een vergunningsgebied, te bewaken en te behouden, inclusief de verwijdering ervan. Alle monsters worden verwerkt, geregistreerd en ingevroren met behulp van monstergeschikte opslagprocedures. Er zijn door de Human Tissue Authority (HTA) goedgekeurde opslaglocaties beschikbaar in de onderzoekslaboratoria van de University of Exeter Medical School. Alle opgeslagen monsters worden opgeslagen onder de studie-ID, waarbij het bestand dat de studiecode koppelt aan persoonlijk identificeerbare informatie veilig wordt bewaard door de PI en alleen toegankelijk is voor personeel met een opleiding in gegevensbescherming die deze informatie nodig heeft om hun taken uit te voeren. Degenen die toegang hebben tot persoonlijk identificeerbare gegevens zullen worden gedocumenteerd in het onderzoeksdelegatielogboek.

De Study ID zal een robuust pseudo-geanonimiseerd systeem bieden voor het beheer en het volgen van de locatie van alle onderzoeksmonsters. Het onderzoeksteam zal de toestemmingsstatus monitoren via de onderzoeksdatabase. Wanneer monsters niet kunnen worden verzameld, moet dit worden gedocumenteerd onder de studie-ID van de deelnemer, waarbij de reden voor het niet verzamelen moet worden opgegeven.

Overdracht van de bewaring van opgeslagen monsters met toestemming aan de Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), beheerd door het Exeter Genomics Laboratory van de Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, kan plaatsvinden tijdens het onderzoek of aan het einde van het onderzoek, zoals hierboven gedefinieerd. Opgeslagen monsters worden vervolgens beschikbaar gesteld voor verder afzonderlijk ethisch goedgekeurd onderzoek.

Einde van de studie: De parameter die het einde van de studie markeert is de 3 maanden na het laatste bezoek van de laatste deelnemer of 3 maanden vóór het einde van de gefinancierde periode (afhankelijk van wat later is), om de definitieve verzameling van gegevens en analyse mogelijk te maken.

Nevenbevindingen: De onderzoeken in dit onderzoek zijn bedoeld om onderzoeksvragen te beantwoorden en niet als leidraad voor de klinische zorg. Daarom worden individuele resultaten niet routinematig gerapporteerd aan de deelnemer en zijn/haar arts(en). Er kunnen echter incidentele bevindingen voorkomen die buiten het bereik van de normale populatie vallen. Alle incidentele bevindingen zullen worden besproken met de hoofdonderzoeker (CI), of een medisch gekwalificeerde afgevaardigde, om te beoordelen of onmiddellijke klinische actie vereist is. Indien nodig worden de testresultaten teruggestuurd naar de deelnemer en zijn/haar zorgverleners, zodat de follow-up en/of behandeling kan worden gestart. Deelnemers verwachten geen individuele resultaten, tenzij klinische actie nodig is. Een verklaring hierover is opgenomen in het informatieblad en het toestemmingsformulier.

Veiligheid: Het tijdsbestek voor het registreren van een ernstige bijwerking (SAE) loopt vanaf het moment van toestemming tot één week na het laatste bezoek van een onderzoeksdeelnemer. Eventuele gerapporteerde bijwerkingen zullen binnen 24 uur aan de CI en de sponsor worden gerapporteerd volgens de standaard R&D-protocollen van de NHS. Genomineerde medeonderzoekers zullen bevoegd zijn om de SAE-formulieren te ondertekenen in afwezigheid van de CI op de coördinerende locatie, of de PI op de deelnemende locaties.

Schadeloosstelling: De hoofdsponsor, Universiteit van Exeter, biedt dekking onder zijn No Fault Compensation Insurance, die voorziet in de betaling van schadevergoeding of compensatie met betrekking tot elke claim ingediend door een onderzoeksdeelnemer voor lichamelijk letsel voortvloeiend uit deelname aan een klinische proef of gezonde vrijwilligersonderzoek (met bepaalde beperkingen). Er wordt een wettelijke aansprakelijkheidsverzekering afgesloten ter dekking van de opzet en het beheer van het onderzoek.

De schadeloosstelling van de NHS dekt potentiële wettelijke aansprakelijkheid: i) voor schade aan deelnemers die voortvloeit uit het ontwerp van het onderzoek; en ii) van onderzoekers/onderzoekspersoneel voor schade aan deelnemers die voortvloeit uit de uitvoering van het onderzoek.

Toegang tot de definitieve onderzoeksgegevensset en archivering: Wanneer toestemming wordt gegeven door de deelnemer/ouder/voogd, worden de resterende monsters en gegevens van het project geschonken aan de Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), een goedgekeurde weefselbank (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) in Exeter om te gebruiken voor toekomstig onderzoek. De GBCRB wordt beheerd door het Exeter Genomics Laboratory van de Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. Toegang tot monsters/gegevens vindt plaats via een aanvraag bij de stuurgroep van de Genetic Beta Cell Research Bank.

Wanneer het onderzoek is afgerond, is het een vereiste van het Britse beleidskader voor gezondheidszorg en sociale zorg en het Sponsor Trust Policy dat de gegevens nog eens 15 jaar worden bewaard. Aan het einde van het onderzoek worden de onderzoeksgegevens gearchiveerd door het CI van de Universiteit van Exeter.

Verspreidingsbeleid: Resultaten zullen worden geschreven en ingediend voor publicatie in (open access) peer-reviewed tijdschrift(en), en voorafgaand aan open access preprint-servers (bijvoorbeeld zoals medRxiv of bioRxiv). Abstracts zullen worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties. De resultaten zullen ook tijdens regelmatige interne bijeenkomsten aan collega's (klinisch en onderzoek) worden gepresenteerd. Er zullen ook voortdurende updates over de studievoortgang worden doorgegeven aan de Exeter PPIE-groep voor voortdurende feedback.

Sommige gegevens zullen ook worden gedeponeerd in elektronische archieven die op verzoek beschikbaar zijn voor andere onderzoekers om ervoor te zorgen dat de gegevens alleen worden gebruikt om het wetenschappelijke en medische inzicht te bevorderen.

Schriftelijke informatie waarin de belangrijkste bevindingen van het onderzoek worden uiteengezet, wordt naar alle deelnemers gestuurd en geüpload naar het NIHR Exeter CRF en de onderzoekswebsites.