Compreendendo os distúrbios das células beta por meio do estudo de genótipos raros (ENDURE) (ENDURE)

O corpo humano precisa de açúcar para obter energia, mas muito ou pouco açúcar no sangue faz mal à saúde. Para controlar a quantidade de açúcar no sangue, uma molécula chamada insulina é produzida por células beta especializadas no pâncreas. No diabetes, as células beta não produzem insulina suficiente, o que causa níveis elevados de açúcar no sangue. No hiperinsulinismo, eles produzem muita insulina, levando a níveis muito baixos de açúcar no sangue. Com o tempo, esses distúrbios podem levar a sérios problemas de saúde.

A causa de alguns casos de diabetes e de quase todos os casos de hiperinsulinismo é um único erro ortográfico no DNA da pessoa (uma variante) que altera o funcionamento das células beta produtoras de insulina.

O objetivo geral do estudo ENDURE é compreender como as variantes do DNA causam distúrbios nas células beta e melhorar a compreensão de como as células beta funcionam. Espera-se que os insights desta pesquisa possam levar a novas maneiras de tratar e/ou melhorar a vida das pessoas que vivem com distúrbios das células beta.

Os participantes serão selecionados com base em ter uma alteração genética causadora de doença confirmada que resulta em células beta não funcionando corretamente, ou um controle adequado (mesmo sexo, idade e peso próximos).

Consentimento: Os possíveis participantes do estudo receberão a folha de informações do participante (PIS) apropriada e o fluxograma do subestudo detalhando o estudo e os procedimentos (específicos para o genótipo do participante). Se estiver interessado em participar, a equipe do estudo ENDURE entrará em contato para discutir o estudo em detalhes e responder a quaisquer perguntas e abordar as preocupações levantadas para permitir que o possível participante tome uma decisão informada sobre a participação no estudo. Para o subestudo de imagem, após o recebimento do consentimento verbal, os participantes serão solicitados a preencher um "Formulário de triagem de lista de verificação de segurança de ressonância magnética" que é necessário para rastreá-los antes de agendar sua ressonância magnética. Os possíveis participantes do estudo são indivíduos com uma mutação genética rara associada a um distúrbio monogênico das células beta. A coorte de possíveis participantes do estudo é diversificada em termos de formação, idioma principal e país de origem. Para ter uma configuração de estudo inclusiva, a equipe de estudo fornecerá documentos que serão traduzidos para o idioma principal do participante (ou responsável), onde o inglês não é o idioma principal. Além disso, um serviço de intérprete/interpretação nomeado pelo Serviço Nacional de Saúde (NHS) (por exemplo, Language Line) será organizado para ligações telefônicas e a visita de estudo para garantir uma comunicação clara. O médico do participante também pode comparecer e fornecer tradução.

Retirada do consentimento: Todos os participantes (e seus responsáveis ​​legais) serão informados do seu direito de desistir do estudo, sem indicação do motivo, a qualquer momento, até e incluindo a análise de dados e amostras, sem prejuízo ou prejuízo para qualquer atendimento clínico futuro. . Se um participante se retirar permanentemente do estudo, o motivo (se fornecido) será registrado.

Visita(s) de pesquisa: Todos os participantes do estudo serão convidados para o Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR) Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF), ou local conveniente alternativo, para fornecer consentimento/assentimento informado por escrito e submeter-se aos dados do estudo principal coleta, medições e fornecimento de amostras de sangue coletadas por enfermeiro ou médico (pediatra, se necessário), totalmente treinado neste procedimento. Esta visita do estudo principal deve levar aproximadamente 40 minutos a 1 hora.

Ressonância magnética: Dependendo de seu genótipo, os participantes serão convidados a participar do Subestudo de Imagem para fazer uma ressonância magnética (ressonância magnética) para medir o tamanho do órgão e a distribuição de gordura corporal. A consulta de ressonância magnética pode ser agendada como uma visita separada, se for mais conveniente para o participante.

Pacientes com variantes genéticas que resultam em diabetes neonatal muitas vezes carecem de insulina no útero e também após o nascimento. Esses pacientes normalmente nascem com aproximadamente metade do peso normal ao nascer, pois o feto no útero não tem insulina e este é um importante fator de crescimento para o feto. Para permitir a avaliação do impacto da falta de insulina no útero no crescimento pós-natal distribuição de gordura e no tamanho do pâncreas, os participantes com subtipos genéticos que interrompem a secreção de insulina no útero serão convidados a fazer uma ressonância magnética (opcional) durante a visita. Um scanner de ressonância magnética com marcação CE, no Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), será usado para adquirir várias sequências padrão do corpo do participante para observar a distribuição de gordura e medir o tamanho do órgão (40-60 minutos). Durante o procedimento o participante pode pedir para interromper o procedimento a qualquer momento, entre e durante os exames; e também pode ter intervalos entre as varreduras. Uma lista de varredura prioritária será seguida para obter imagens de acordo com a importância para responder às questões de pesquisa.

Coleta e registro de dados: Todos os participantes serão pseudoanonimizados, atribuindo um identificador de estudo (ID) exclusivo sob o qual todos os dados e amostras coletados serão registrados e armazenados. O Formulário de Relatório de Caso de Visita (CRF) relevante irá capturar todas as informações necessárias para garantir que todas as informações estatísticas documentadas ditadas no protocolo sejam capturadas e documentadas em cada visita. Isto também serve para monitorizar a elegibilidade e segurança do paciente ao nível do Patrocinador. As cópias impressas serão armazenadas no Trial Master File (TMF).

Coleta e armazenamento de amostras: Todas as amostras serão coletadas e processadas por um membro da equipe clínica/pesquisa devidamente qualificado e treinado, cuja função está documentada no registro de delegação do estudo. A quantidade de sangue a ser coletada dos participantes é exclusivamente para fins de pesquisa e não excederá os limites recomendados de acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) de acordo com a idade e/ou peso dos participantes do estudo. Será oferecido às crianças o uso de um anestésico tópico, como é prática comum durante a flebotomia em crianças. A coleta de sangue será feita em tubos de coleta de sangue específicos de acordo com o objetivo do estudo.

O Laboratório Exeter Blood Sciences fornecerá análises de testes bioquímicos de rotina disponíveis no repertório de testes do NHS. Todos os ensaios possuem marcação CE, são totalmente validados e credenciados pela Clinical Pathology Accreditation (CPA). Os resultados clínicos estarão disponíveis em até 21 dias após o recebimento da amostra.

Os laboratórios dos investigadores, sediados na Universidade de Exeter, receberão amostras de sangue para isolar as frações sanguíneas de acordo com protocolos estabelecidos de acordo com a descrição dos fabricantes. Um Procedimento Operacional Padrão (POP) detalhado será fornecido detalhando instruções claras para a logística de rotulagem de amostras, registro e gerenciamento de processamento de amostras e armazenamento de frações de sangue isoladas.

Procedimentos robustos, em conformidade com a Lei do Tecido Humano de 2004, são sempre seguidos para monitorar e manter a integridade e rastreabilidade das amostras, armazenadas em área licenciada, incluindo seu descarte. Todas as amostras serão processadas, registradas e congeladas usando procedimentos de armazenamento apropriados para amostras. Locais aprovados pela Autoridade de Tecidos Humanos (HTA) para armazenamento estão disponíveis nos laboratórios dos investigadores na Faculdade de Medicina da Universidade de Exeter. Todas as amostras salvas serão armazenadas sob o ID do estudo, com o arquivo vinculando o código do estudo às informações pessoais identificáveis ​​mantidas de forma segura pelo PI, acessíveis apenas a pessoal com treinamento em proteção de dados que necessite dessas informações para desempenhar suas funções. Aqueles com acesso a dados pessoais identificáveis ​​serão documentados no Registro da Delegação do estudo.

O ID do estudo fornecerá um sistema pseudo-anonimizado robusto para gerenciamento e rastreamento de localização de todas as amostras do estudo. A equipe de pesquisa monitorará o status de consentimento por meio do banco de dados do estudo. Quando as amostras não puderem ser coletadas, isso deverá ser documentado no ID do estudo do participante, com o motivo da não coleta fornecido.

A transferência da custódia de amostras armazenadas com consentimento para o Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), gerenciado pelo Exeter Genomics Laboratory da Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, pode ocorrer durante o estudo ou no final do estudo, conforme definido acima. As amostras armazenadas serão então disponibilizadas para pesquisas separadas e eticamente aprovadas.

Fim do estudo: O parâmetro que marca o final do estudo são 3 meses após a visita final do participante final ou 3 meses antes do final do período financiado (o que ocorrer mais tarde), para permitir a coleta final de dados e análise.

Achados incidentais: As investigações neste estudo visam responder a questões de pesquisa e não orientar o atendimento clínico. Portanto, os resultados individuais não serão relatados rotineiramente ao participante e ao(s) seu(s) médico(s). No entanto, podem ocorrer resultados incidentais fora da faixa da população normal. Todas as descobertas incidentais serão discutidas com o Investigador Chefe (CI), ou delegado clinicamente qualificado, para avaliar se é necessária uma ação clínica imediata. Se necessário, o(s) resultado(s) do teste serão comunicados ao participante e aos seus prestadores de cuidados de saúde para permitir o início do acompanhamento e/ou tratamento. Os participantes não esperam receber resultados individuais, a menos que seja necessária ação clínica. Uma declaração nesse sentido está incluída na ficha de informações e no formulário de consentimento.

Segurança: O prazo para registrar um Evento Adverso Grave (SAE) será desde o momento do consentimento até uma semana após a última visita de um participante do estudo. Quaisquer efeitos adversos notificáveis ​​observados serão relatados dentro de 24 horas ao CI e ao Patrocinador de acordo com os protocolos padrão de P&D do NHS. Os coinvestigadores nomeados serão autorizados a assinar os formulários SAE na ausência do CI no centro coordenador ou do PI nos centros participantes.

Indenização: O patrocinador principal, Universidade de Exeter, oferece cobertura sob seu seguro de compensação sem culpa, que prevê o pagamento de danos ou compensação em relação a qualquer reclamação feita por um participante de pesquisa por lesões corporais decorrentes da participação em um ensaio clínico ou de saúde estudo voluntário (com certas restrições). É fornecido um seguro de responsabilidade civil para cobrir a concepção e gestão do estudo.

A indenização do NHS cobre potencial responsabilidade legal: i) por danos aos participantes decorrentes do desenho da pesquisa; e ii) dos investigadores/equipe de pesquisa por danos aos participantes decorrentes da condução da pesquisa.

Acesso ao conjunto de dados e arquivamento do estudo final: Quando o consentimento for dado pelo participante/pai/responsável, suas amostras e dados restantes do projeto serão doados ao Banco de Pesquisa de Células Beta Genéticas (GBCRB), um banco de tecidos aprovado (REC ref: Comitê de Ética em Pesquisa do País de Gales 5, 22/WA/0268) em Exeter para ser usado em pesquisas futuras. O GBCRB é administrado pelo Exeter Genomics Laboratory da Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. O acesso às amostras/dados é feito por meio de inscrição no comitê diretor do Genetic Beta Cell Research Bank.

Quando o estudo de investigação estiver concluído, é um requisito do Quadro de Políticas para Saúde e Assistência Social do Reino Unido e da Política de Confiança do Patrocinador que os registos sejam mantidos por mais 15 anos. No final do estudo, os dados do estudo serão arquivados pelo CI da Universidade de Exeter.

Política de divulgação: Os resultados serão redigidos e submetidos para publicação em periódicos revisados ​​por pares (de acesso aberto) e antes dos servidores de pré-impressão de acesso aberto (por exemplo, como medRxiv ou bioRxiv). Os resumos serão submetidos a conferências nacionais e internacionais. Os resultados também serão apresentados aos colegas (clínicos e de pesquisa) em reuniões internas regulares. Atualizações contínuas sobre o progresso do estudo também serão feitas ao grupo Exeter PPIE para feedback contínuo.

Alguns dados também serão depositados em arquivos eletrônicos que estarão disponíveis a outros pesquisadores mediante solicitação, para garantir que os dados sejam usados ​​apenas para promover a compreensão científica e médica.

Informações escritas descrevendo as principais conclusões do estudo serão enviadas a todos os participantes e carregadas no NIHR Exeter CRF e nos sites do estudo.