Comprendere i disturbi delle cellule beta attraverso lo studio dei genotipi rari (ENDURE) (ENDURE)

Il corpo umano ha bisogno di zucchero per produrre energia, ma troppo o troppo poco zucchero nel sangue fa male alla salute. Per controllare la quantità di zucchero nel sangue, una molecola chiamata insulina viene prodotta dalle cellule beta specializzate nel pancreas. Nel diabete, le cellule beta non producono abbastanza insulina, il che provoca alti livelli di zucchero nel sangue. Nell’iperinsulinismo, producono troppa insulina portando a livelli di zucchero nel sangue molto bassi. Con il passare del tempo questi disturbi possono portare a gravi problemi di salute.

La causa di alcuni casi di diabete e di quasi tutti i casi di iperinsulinismo è un singolo errore di ortografia nel DNA della persona (una variante) che cambia il modo in cui funzionano le cellule beta che producono insulina.

Lo scopo generale dello studio ENDURE è comprendere in che modo le varianti del DNA causano disturbi delle cellule beta e migliorare la comprensione di come funzionano le cellule beta. Si spera che le intuizioni di questa ricerca possano portare a nuovi modi per trattare e/o migliorare la vita delle persone che vivono con disturbi delle cellule beta.

I partecipanti saranno selezionati in base al fatto di avere un cambiamento genetico confermato che causa la malattia che comporta il mancato funzionamento delle cellule beta o un controllo adeguatamente abbinato (stesso sesso, età e peso simili).

Consenso: ai potenziali partecipanti allo studio verrà fornito il foglio informativo del partecipante (PIS) appropriato e il diagramma di flusso del sottostudio che dettaglia lo studio e le procedure (specifiche per il genotipo del partecipante). Se interessati a partecipare, il team dello studio ENDURE li contatterà per discutere lo studio in dettaglio e rispondere a qualsiasi domanda e affrontare i dubbi sollevati per consentire al potenziale partecipante di prendere una decisione informata in merito alla partecipazione allo studio. Per il sottostudio sull'imaging, dopo aver ricevuto il consenso verbale, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un "Modulo di screening della lista di controllo sulla sicurezza MRI" necessario per esaminarli prima di prenotare la scansione MRI. I potenziali partecipanti allo studio sono individui con una rara mutazione genetica associata a una malattia monogenica delle cellule beta. Il gruppo di potenziali partecipanti allo studio è diversificato in termini di background, lingua primaria, paese di origine. Per avere un'impostazione di studio inclusiva, il team di studio fornirà documenti tradotti nella lingua principale del partecipante (o del tutore), dove l'inglese non è la lingua principale. Inoltre, verrà organizzato un servizio di interpretariato/interprete nominato dal Servizio Sanitario Nazionale (NHS) (ad esempio, Language Line) per le telefonate e la visita di studio per garantire una comunicazione chiara. Anche il medico del partecipante può partecipare e fornire la traduzione.

Revoca del consenso: tutti i partecipanti (e i loro tutori legali) saranno informati del loro diritto di recedere dallo studio, senza indicarne il motivo, in qualsiasi momento fino all'analisi dei dati e dei campioni, senza pregiudizio o pericolo per qualsiasi futura assistenza clinica . Se un partecipante si ritira definitivamente dallo studio, verrà registrato il motivo (se fornito).

Visite di ricerca: tutti i partecipanti allo studio saranno invitati all'Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF) del National Institute for Health and Care Research (NIHR), o in un luogo conveniente alternativo, per fornire consenso/assenso informato scritto e sottoporsi ai dati principali dello studio raccolta, misurazioni e fornitura di campioni di sangue raccolti da un infermiere o un medico (pediatrico, se necessario), pienamente addestrato in questa procedura. Questa visita dello studio principale dovrebbe durare da 40 minuti a 1 ora circa.

MRI: a seconda del loro genotipo, i partecipanti saranno invitati a prendere parte al sottostudio sull'imaging per sottoporsi a una scansione MRI (risonanza magnetica) per misurare le dimensioni degli organi e la distribuzione del grasso corporeo. L'appuntamento per la risonanza magnetica può essere organizzato come visita separata se più conveniente per il partecipante.

I pazienti con varianti genetiche che provocano il diabete neonatale spesso mancano di insulina sia in utero che dopo la nascita. Questi pazienti nascono tipicamente con circa la metà del normale peso alla nascita poiché il feto nell'utero è carente di insulina e questo è un importante fattore di crescita per il feto. Per consentire la valutazione dell'impatto della mancanza di insulina in utero sulla distribuzione del grasso nella crescita postnatale e sulle dimensioni del pancreas, i partecipanti con sottotipi genetici che interrompono la secrezione di insulina in utero saranno invitati a sottoporsi a una risonanza magnetica (facoltativa) durante la loro visita. Verrà utilizzato uno scanner MRI con marchio CE, presso il Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), per acquisire più sequenze standard del corpo del partecipante per esaminare la distribuzione del grasso e misurare le dimensioni degli organi (40-60 minuti). Durante la procedura il partecipante può chiedere di interrompere la procedura in qualsiasi momento, tra e durante le scansioni; e possono anche verificarsi interruzioni tra le scansioni. Verrà seguito un elenco di scansione prioritario per ottenere immagini in base all'importanza per rispondere alle domande di ricerca.

Raccolta e registrazione dei dati: tutti i partecipanti saranno pseudo-anonimi assegnando un identificatore di studio (ID) univoco con il quale tutti i dati e i campioni raccolti verranno registrati e archiviati. Il Case Report Form (CRF) della visita pertinente catturerà tutte le informazioni necessarie per garantire che tutte le informazioni statistiche documentate dettate nel protocollo siano catturate e documentate ad ogni visita. Ciò serve anche a monitorare l’idoneità e la sicurezza dei pazienti a livello di Sponsor. Le copie cartacee verranno archiviate nel Trial Master File (TMF).

Raccolta e conservazione dei campioni: tutti i campioni saranno raccolti ed elaborati da un membro adeguatamente qualificato e formato del team clinico/di ricerca, il cui ruolo è documentato nel registro della delega dello studio. La quantità di sangue da prelevare dai partecipanti è esclusivamente a scopo di ricerca e non supererà i limiti raccomandati in conformità con le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) in base all'età e/o al peso dei partecipanti allo studio. Ai bambini verrà offerto l'uso di un anestetico topico, come è pratica comune durante il salasso dei bambini. La raccolta del sangue verrà effettuata in provette specifiche in base allo scopo dello studio.

L'Exeter Blood Sciences Laboratory fornirà analisi provenienti da test biochimici di routine disponibili nel repertorio di test del NHS. Tutti i test sono marcati CE, completamente convalidati e accreditati dal Clinical Pathology Accreditation (CPA). I risultati clinici saranno disponibili entro 21 giorni dal ricevimento del campione.

I laboratori dei ricercatori, con sede presso l'Università di Exeter, riceveranno campioni di sangue per isolare le frazioni del sangue secondo protocolli stabiliti secondo la descrizione dei produttori. Verrà fornita una procedura operativa standard (SOP) dettagliata con istruzioni dettagliate e chiare sulla logistica dell'etichettatura dei campioni, della registrazione e della gestione dell'elaborazione dei campioni e della conservazione delle frazioni di sangue isolate.

Vengono sempre seguite procedure robuste, in conformità con lo Human Tissue Act 2004, per monitorare e mantenere l'integrità e la tracciabilità dei campioni, conservati in un'area autorizzata, compreso il loro smaltimento. Tutti i campioni verranno elaborati, registrati e congelati utilizzando procedure di conservazione adeguate al campione. Luoghi di conservazione approvati dalla Human Tissue Authority (HTA) sono disponibili all'interno dei laboratori degli investigatori presso la University of Exeter Medical School. Tutti i campioni salvati verranno archiviati con l'ID dello studio, con il file che collega il codice dello studio alle informazioni di identificazione personale conservate in modo sicuro dal PI, accessibili solo al personale con formazione in materia di protezione dei dati che richiede tali informazioni per svolgere i propri compiti. Coloro che hanno accesso ai dati personali identificabili saranno documentati nel registro delle delegazioni dello studio.

L'ID dello studio fornirà un robusto sistema pseudo-anonimo per la gestione e il tracciamento della posizione di tutti i campioni dello studio. Il gruppo di ricerca monitorerà lo stato del consenso tramite il database dello studio. Laddove non sia possibile raccogliere i campioni, ciò deve essere documentato sotto l'ID dello studio del partecipante con il motivo della mancata raccolta.

Il trasferimento della custodia dei campioni conservati con il consenso alla Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), gestita dall'Exeter Genomics Laboratory della Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, può avvenire durante lo studio o al termine dello studio come sopra definito. I campioni conservati verranno quindi resi disponibili per ulteriori ricerche separate e approvate dal punto di vista etico.

Fine dello studio: il parametro che segna la fine dello studio è 3 mesi dopo la visita finale del partecipante finale o 3 mesi prima della fine del periodo finanziato (a seconda di quale evento sia successivo), per consentire la raccolta finale dei dati e l'analisi.

Risultati accidentali: le indagini in questo studio hanno lo scopo di rispondere a domande di ricerca e non di guidare l'assistenza clinica. Pertanto, i risultati individuali non verranno segnalati di routine al partecipante e ai suoi medici. Tuttavia, possono verificarsi reperti accidentali al di fuori dell'intervallo della popolazione normale. Tutti i risultati incidentali saranno discussi con il ricercatore capo (CI), o un delegato medico qualificato, per valutare se è necessaria un'azione clinica immediata. Se necessario, i risultati del test verranno comunicati al partecipante e ai suoi operatori sanitari per consentire l'inizio del follow-up e/o del trattamento. I partecipanti non si aspetteranno di ricevere risultati individuali a meno che non sia necessaria un'azione clinica. Una dichiarazione in tal senso è inclusa nell'informativa e nel modulo di consenso.

Sicurezza: il periodo di tempo per la registrazione di un evento avverso grave (SAE) andrà dal momento del consenso a una settimana dopo l'ultima visita di un partecipante allo studio. Eventuali effetti avversi segnalati verranno segnalati entro 24 ore al CI e allo Sponsor secondo i protocolli standard di ricerca e sviluppo del NHS. I co-investigatori nominati saranno autorizzati a firmare i moduli SAE in assenza del CI presso il sito coordinatore o del PI presso i siti partecipanti.

Indennizzo: lo sponsor principale, l'Università di Exeter, fornisce copertura ai sensi della sua assicurazione di risarcimento senza colpa, che prevede il pagamento di danni o indennizzi in relazione a qualsiasi richiesta di risarcimento avanzata da un partecipante alla ricerca per lesioni personali derivanti dalla partecipazione a una sperimentazione clinica o da condizioni di salute studio su volontariato (con alcune restrizioni). Viene fornita un’assicurazione di responsabilità civile a copertura della progettazione e della gestione dello studio.

L'indennità del Servizio Sanitario Nazionale copre la potenziale responsabilità legale: i) per danni ai partecipanti derivanti dalla progettazione della ricerca; e ii) dei ricercatori/personale di ricerca per danni ai partecipanti derivanti dallo svolgimento della ricerca.

Accesso al set di dati finali dello studio e archiviazione: laddove il partecipante/genitore/tutore fornisca il consenso, i campioni e i dati rimanenti del progetto verranno donati alla Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), una banca dei tessuti approvata (rif. REC: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) a Exeter da utilizzare per ricerche future. Il GBCRB è gestito dall'Exeter Genomics Laboratory della Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. L'accesso ai campioni/dati avviene tramite domanda al comitato direttivo della Genetic Beta Cell Research Bank.

Una volta completato lo studio di ricerca, è un requisito del quadro politico del Regno Unito per l'assistenza sanitaria e sociale e della politica sulla fiducia degli sponsor che i registri siano conservati per altri 15 anni. Al termine dello studio, i dati dello studio verranno archiviati dal CI presso l'Università di Exeter.

Politica di diffusione: i risultati saranno scritti e presentati per la pubblicazione in riviste peer-reviewed (ad accesso aperto) e prima dei server di prestampa ad accesso aperto (ad esempio, come medRxiv o bioRxiv). Gli abstract verranno presentati a convegni nazionali e internazionali. I risultati verranno inoltre presentati ai colleghi (clinici e di ricerca) nel corso di regolari riunioni interne. Aggiornamenti continui sui progressi dello studio verranno forniti anche al gruppo Exeter PPIE per un feedback continuo.

Alcuni dati verranno inoltre depositati in archivi elettronici che saranno disponibili ad altri ricercatori su richiesta per garantire che i dati vengano utilizzati solo per far progredire la comprensione scientifica e medica.

Informazioni scritte che delineano i risultati chiave dello studio verranno inviate a tutti i partecipanti e caricate sul NIHR Exeter CRF e sui siti web dello studio.