Pochopení poruch beta buněk prostřednictvím studia vzácných genotypů (ENDURE) (ENDURE)

Lidské tělo potřebuje cukr pro energii, ale příliš mnoho nebo příliš málo cukru v krvi je zdraví škodlivé. Aby bylo možné kontrolovat množství cukru v krvi, je speciálními beta buňkami ve slinivce břišní vytvářena molekula zvaná inzulín. Při cukrovce beta buňky nevytvářejí dostatek inzulínu, což způsobuje vysokou hladinu cukru v krvi. Při hyperinzulinismu produkují příliš mnoho inzulínu, což vede k velmi nízké hladině cukru v krvi. Tyto poruchy mohou časem vést k vážným zdravotním problémům.

Příčinou některých případů diabetu a téměř všech případů hyperinzulinismu je jediná pravopisná chyba v DNA osoby (varianta), která mění fungování beta buněk produkujících inzulín.

Zastřešujícím cílem studie ENDURE je pochopit, jak varianty DNA způsobují poruchy beta buněk, a zlepšit porozumění tomu, jak beta buňky fungují. Doufáme, že poznatky z tohoto výzkumu mohou vést k novým způsobům léčby a/nebo zlepšení života lidí žijících s poruchami beta buněk.

Účastníci budou vybráni na základě potvrzené genetické změny způsobující onemocnění, která vede k tomu, že beta buňky nefungují správně, nebo na základě vhodně přizpůsobené kontroly (stejné pohlaví, blízcí věk a hmotnost).

Souhlas: Potenciálním účastníkům studie bude poskytnut příslušný informační list účastníka (PIS) a vývojový diagram dílčí studie s podrobnostmi o studii a postupech (specifické pro genotyp účastníka). V případě zájmu o účast je tým studie ENDURE bude kontaktovat, aby podrobně prodiskutoval studii a odpověděl na jakékoli otázky a řešil vznesené obavy, aby potenciální účastník mohl učinit informované rozhodnutí ohledně účasti ve studii. U dílčí studie Imaging budou účastníci po obdržení ústního souhlasu požádáni, aby vyplnili „Formulář screeningového kontrolního seznamu MRI Safety Checklist“, který je nezbytný pro jejich screening před rezervací jejich MRI vyšetření. Účastníci prospektivní studie jsou jedinci se vzácnou genetickou mutací, která je spojena s monogenní poruchou beta buněk. Kohorta potenciálních účastníků studie je různorodá z hlediska původu, primárního jazyka, domovské země. Pro zajištění inkluzivního uspořádání studia poskytne studijní tým dokumenty, které jsou přeloženy do primárního jazyka účastníka (nebo opatrovníka), kde angličtina není primárním jazykem. Kromě toho bude pro telefonní hovory a studijní návštěvu zajištěna tlumočnická/tlumočnická služba jmenovaná Národní zdravotní službou (NHS) (např. jazyková linka), aby byla zajištěna jasná komunikace. Účastnit se může také lékař účastníka a zajistit překlad.

Odvolání souhlasu: Všichni účastníci (a jejich zákonní zástupci) budou informováni o svém právu odstoupit ze studie, bez udání důvodu, kdykoli až do analýzy dat a vzorků včetně, aniž by tím byla dotčena nebo ohrožena jakákoli budoucí klinická péče. . Pokud účastník trvale odstoupí ze studie, důvod (pokud je uveden) bude zaznamenán.

Výzkumná návštěva (návštěvy): Všichni účastníci studie budou pozváni do zařízení pro klinický výzkum v Exeteru (Exeter CRF) Národního institutu pro výzkum zdraví a péče (NIHR) nebo na jiné vhodné místo, aby poskytli písemný informovaný souhlas/souhlas a podstoupili údaje ze základní studie odběr, měření a zajištění krevních vzorků odebraných sestrou nebo lékařem (v případě potřeby pediatrem), plně vyškoleným v tomto postupu. Tato návštěva základní studie by měla trvat přibližně 40 minut až 1 hodinu.

MRI: V závislosti na jejich genotypu budou účastníci pozváni, aby se zúčastnili dílčí studie zobrazování, aby podstoupili sken MRI (Magnetic Resonance Imaging) pro měření velikosti orgánů a rozložení tělesného tuku. Termín MRI může být sjednán jako samostatná návštěva, pokud je to pro účastníka výhodnější.

Pacientkám s genetickými variantami, které vedou k novorozenecké cukrovce, často chybí inzulín v děloze i po narození. Tyto pacientky se typicky rodí s přibližně poloviční normální porodní hmotností, protože plod v děloze postrádá inzulín a to je pro plod hlavní růstový faktor. Aby bylo možné posoudit dopad nedostatku inzulinu v děloze na postnatální růstovou distribuci tuku a velikost slinivky břišní, budou účastníci s genetickými podtypy, které zastavují sekreci inzulinu v děloze, pozváni, aby si během návštěvy nechali udělat MRI (nepovinné). MRI skener označený CE v Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC) bude použit k získání více standardních dodavatelských sekvencí těla účastníka, aby bylo možné sledovat distribuci tuku a měřit velikost orgánů (40-60 minut). Během procedury může účastník kdykoli požádat o zastavení procedury, mezi skeny a během nich; a může mít také přestávky mezi skeny. Pro získání obrázků podle důležitosti pro řešení výzkumných otázek se bude postupovat podle seznamu priorit skenování.

Sběr a záznam dat: Všichni účastníci budou pseudoanonymizováni přidělením jedinečného identifikátoru studie (ID), pod kterým budou všechna shromážděná data a vzorky zaznamenána a uložena. Formulář zprávy o případu příslušné návštěvy (CRF) zachytí všechny informace potřebné k zajištění toho, aby byly při každé návštěvě zachyceny a zdokumentovány všechny dokumentované statistické informace uvedené v protokolu. Slouží také ke sledování způsobilosti a bezpečnosti pacientů na úrovni sponzorů. Tištěné kopie budou uloženy v Trial Master File (TMF).

Odběr a skladování vzorků: Všechny vzorky odebere a zpracuje vhodně kvalifikovaný a vyškolený člen klinického/výzkumného týmu, jehož role je zdokumentována v protokolu delegování studie. Množství krve, které má být účastníkům odebráno, je výhradně pro výzkumné účely a nepřekročí doporučené limity v souladu s pokyny Světové zdravotnické organizace (WHO) podle věku a/nebo hmotnosti účastníků studie. Dětem bude nabídnuto použití topického anestetika, jak je běžnou praxí při flebotomii dětí. Odběr krve bude proveden do specifických zkumavek pro odběr krve podle cíle studie.

Exeter Blood Sciences Laboratory bude poskytovat analýzy z rutinních biochemických testů dostupných v repertoáru testů NHS. Všechny testy jsou označeny CE, plně validovány a akreditovány Clinical Patology Accreditation (CPA). Klinické výsledky budou k dispozici do 21 dnů od obdržení vzorku.

Laboratoře vyšetřovatelů sídlící na univerzitě v Exeteru obdrží vzorky krve k izolaci krevních frakcí podle zavedených protokolů podle popisu výrobců. Bude poskytnut podrobný standardní operační postup (SOP) s podrobnými jasnými pokyny pro logistiku označování vzorků, protokolování a řízení zpracování vzorků a skladování izolovaných krevních frakcí.

Vždy jsou dodržovány robustní postupy v souladu se zákonem o lidských tkáních z roku 2004 pro monitorování a udržování integrity a sledovatelnosti vzorků uložených v licencované oblasti, včetně jejich likvidace. Všechny vzorky budou zpracovány, zaprotokolovány a zmraženy pomocí postupů skladování vhodných pro vzorky. Schválená místa pro skladování Human Tissue Authority (HTA) jsou k dispozici v laboratořích vyšetřovatelů na lékařské fakultě University of Exeter. Všechny uložené vzorky budou uloženy pod ID studie se souborem propojujícím kód studie s osobními identifikovatelnými informacemi, které jsou bezpečně drženy PI, přístupné pouze pracovníkům se školením v oblasti ochrany údajů, kteří tyto informace potřebují k plnění svých povinností. Osoby s přístupem k osobním identifikovatelným údajům budou zdokumentovány ve studijním Delegation Log.

ID studie poskytne robustní pseudoanonymizovaný systém pro správu a sledování polohy všech vzorků studie. Výzkumný tým bude sledovat stav souhlasu prostřednictvím databáze studie. Pokud vzorky nelze odebrat, mělo by to být zdokumentováno pod ID studie účastníka s uvedením důvodu neodebírání.

Během studie nebo na konci studie, jak je definováno výše, může dojít k převodu úschovy uložených vzorků se souhlasem do banky Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), kterou spravuje The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust's Exeter Genomics Laboratory. Uložené vzorky pak budou k dispozici pro další samostatný eticky schválený výzkum.

Konec studie: Parametr označující konec studie je 3 měsíce po poslední návštěvě posledního účastníka nebo 3 měsíce před koncem financovaného období (podle toho, co nastane později), aby se umožnil konečný sběr dat a analýzy.

Náhodná zjištění: Výzkumy v této studii jsou zaměřeny na zodpovězení výzkumných otázek a nikoli na vodítko pro klinickou péči. Individuální výsledky proto nebudou rutinně hlášeny účastníkovi a jeho lékaři (klinickým pracovníkům). Mohou se však objevit náhodné nálezy mimo rozsah běžné populace. Všechny náhodné nálezy budou prodiskutovány s hlavním zkoušejícím (CI) nebo lékařsky kvalifikovaným delegátem, aby se posoudilo, zda je nutný okamžitý klinický zásah. V případě potřeby budou výsledky testu sděleny zpět účastníkovi a jeho poskytovatelům zdravotní péče, aby bylo možné zahájit následné sledování a/nebo léčbu. Účastníci nebudou očekávat, že obdrží individuální výsledky, pokud nebude zapotřebí klinického zásahu. Prohlášení v tomto smyslu je součástí informačního listu a formuláře souhlasu.

Bezpečnost: Časový rámec pro zaznamenání závažné nežádoucí příhody (SAE) bude od doby souhlasu do jednoho týdne po poslední návštěvě účastníka studie. Jakékoli hlášené nežádoucí účinky budou hlášeny do 24 hodin CI a sponzorovi podle standardních protokolů NHS pro výzkum a vývoj. Jmenovaní spoluřešitelé budou oprávněni podepsat formuláře SAE v nepřítomnosti CI na koordinačním místě nebo PI na zúčastněných místech.

Odškodnění: Hlavní sponzor, University of Exeter, poskytuje krytí v rámci svého pojištění kompenzace bez zavinění, které zajišťuje úhradu škod nebo odškodnění v souvislosti s jakýmkoli nárokem účastníka výzkumu za ublížení na zdraví vyplývající z účasti v klinickém hodnocení nebo na zdraví. dobrovolnické studium (s určitými omezeními). Veřejné pojištění odpovědnosti je poskytováno na pokrytí návrhu a řízení studie.

Odškodnění NHS pokrývá potenciální právní odpovědnost: i) za újmu účastníků vyplývající z návrhu výzkumu; a ii) vyšetřovatelů/výzkumných pracovníků za poškození účastníků vyplývající z provádění výzkumu.

Přístup k souboru dat závěrečné studie a archivace: Pokud účastník/rodič/opatrovník udělí souhlas, jejich zbývající vzorky a data z projektu budou předány Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), schválené tkáňové bance (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) v Exeteru k použití pro budoucí výzkum. GBCRB je řízena Exeter Genomics Laboratory The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. Přístup ke vzorkům/datům je prostřednictvím žádosti u řídícího výboru Genetic Beta Cell Research Bank.

Po dokončení výzkumné studie je požadavkem Rámce politiky Spojeného království pro zdravotní a sociální péči a Politiky důvěry sponzorů, aby byly záznamy uchovávány po dobu dalších 15 let. Na konci studie budou studijní data archivována CI na University of Exeter.

Zásady šíření: Výsledky budou sepsány a předloženy k publikaci v recenzovaných časopisech (s otevřeným přístupem) a před předtiskovými servery s otevřeným přístupem (např. medRxiv nebo bioRxiv). Abstrakty budou zaslány na národní a mezinárodní konference. Výsledky budou také prezentovány kolegům (klinickým a výzkumným) na pravidelných interních poradách. Průběžné aktualizace o pokroku ve studii budou také zasílány skupině Exeter PPIE pro další zpětnou vazbu.

Některá data budou také uložena v elektronických archivech, které jsou na požádání k dispozici ostatním výzkumníkům, aby bylo zajištěno, že data budou použita pouze k prohloubení vědeckého a lékařského porozumění.

Písemné informace popisující klíčová zjištění studie budou zaslány všem účastníkům a nahrány na NIHR Exeter CRF a na webové stránky studie.