A béta-sejtes rendellenességek megértése a ritka genotípusok tanulmányozásával (ENDURE) (ENDURE)

Az emberi szervezetnek cukorra van szüksége az energiához, de a vérben lévő túl sok vagy túl kevés cukor káros az egészségre. A vércukorszint szabályozására a hasnyálmirigy speciális béta-sejtjei egy inzulin nevű molekulát állítanak elő. Cukorbetegség esetén a béta-sejtek nem termelnek elegendő inzulint, ami magas vércukorszintet okoz. Hiperinzulinizmus esetén túl sok inzulint termelnek, ami nagyon alacsony vércukorszinthez vezet. Idővel ezek a rendellenességek súlyos egészségügyi problémákhoz vezethetnek.

A cukorbetegség egyes eseteinek és szinte minden hiperinzulinizmusnak az oka az egyén DNS-ében (egy variánsában) található egyetlen helyesírási hiba, amely megváltoztatja az inzulintermelő béta-sejtek működését.

Az ENDURE tanulmány átfogó célja annak megértése, hogy a DNS-variánsok miként okoznak béta-sejtes rendellenességeket, és hogy jobban megértsék a béta-sejtek működését. Remélhetőleg a kutatásból származó betekintések új módszerekhez vezethetnek a béta-sejtes rendellenességekkel küzdő emberek kezelésében és/vagy életük javításában.

A résztvevők kiválasztása megerősített betegséget okozó genetikai változás alapján történik, amely a béta-sejtek nem megfelelő működését eredményezi, vagy megfelelő kontrollt (azonos nemű, közeli korú és súlyú) alapján választanak ki.

Hozzájárulás: A leendő vizsgálati résztvevők megkapják a megfelelő résztvevői információs lapot (PIS) és a vizsgálatot és eljárásokat részletező részvizsgálati folyamatábrát (a résztvevő genotípusától függően). Ha érdeklődik a részvétel iránt, az ENDURE vizsgálati csoport felveszi velük a kapcsolatot, hogy részletesen megvitassák a vizsgálatot, megválaszolják a felmerülő kérdéseket és aggályokat, hogy a leendő résztvevő megalapozott döntést hozhasson a vizsgálatban való részvételről. A képalkotó részvizsgálatban a szóbeli beleegyezés kézhezvételét követően a résztvevőket felkérik, hogy töltsenek ki egy „MRI biztonsági ellenőrzőlista szűrési űrlapot”, amely szükséges a szűréshez az MRI-vizsgálat lefoglalása előtt. A vizsgálat leendő résztvevői olyan ritka genetikai mutációval rendelkező személyek, akik monogén béta-sejtes rendellenességgel járnak. A leendő vizsgálatban résztvevők csoportja a hátteret, az elsődleges nyelvet és a származási országot tekintve változatos. A befogadó tanulmányi összeállítás érdekében a tanulmányozó csoport olyan dokumentumokat biztosít, amelyeket a résztvevő (vagy gyámja) elsődleges nyelvére fordítanak le, ahol nem az angol az elsődleges nyelv. Ezenkívül a Nemzeti Egészségügyi Szolgálat (NHS) által kijelölt tolmács/tolmácsszolgálat (pl. nyelvi vonal) gondoskodik a telefonhívásokról és a tanulmányútról az egyértelmű kommunikáció érdekében. A résztvevő klinikusa is részt vehet és fordítást biztosít.

Hozzájárulás visszavonása: Minden résztvevőt (és törvényes gyámjukat) tájékoztatják arról, hogy joguk van indok megjelölése nélkül bármikor visszalépni a vizsgálattól az adatok és a mintaelemzésig, a jövőbeni klinikai ellátás sérelme vagy veszélye nélkül. . Ha egy résztvevő véglegesen kilép a vizsgálatból, az okot (ha megadják) rögzítjük.

Kutatási látogatás(ok): A vizsgálat minden résztvevője meghívást kap az Országos Egészségügyi és Gondozási Kutatóintézet (NIHR) Exeter Klinikai Kutatóintézetébe (Exeter CRF), vagy más, kényelmes helyre, hogy írásos beleegyezését/hozzájárulását adja, és részt vegyen az alapvizsgálati adatokon. gyűjteni, méréseket végezni, és vérmintákat adni egy ápolónő vagy orvos (szükség esetén gyermekorvos) által, aki teljesen kiképzett ebben az eljárásban. Ennek az alaptanulmányi látogatásnak körülbelül 40 perctől 1 óráig kell tartania.

MRI: Genotípusuktól függően a résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt a képalkotó résztanulmányban, hogy végezzenek MRI-vizsgálatot (mágneses rezonancia képalkotás) a szervek méretének és testzsír-eloszlásának mérésére. Az MRI időpont külön látogatásként is megszervezhető, ha a résztvevő számára kényelmesebb.

Az újszülöttkori cukorbetegséget okozó genetikai variánsokkal rendelkező betegeknél gyakran hiányzik az inzulin a méhen belül és a születés után. Ezek a betegek jellemzően körülbelül a normál születési súly felével születnek, mivel az anyaméhben lévő magzatnak nincs inzulin, és ez a magzat fő növekedési faktora. Annak érdekében, hogy értékelni lehessen az inzulinhiány méhen belüli hatását a szülés utáni növekedési zsíreloszlásra és a hasnyálmirigy méretére, az inzulinszekréciót a méhen belüli inzulinszekréciót leállító genetikai altípusokkal rendelkező résztvevőket látogatásuk során (opcionális) MRI-vizsgálatra hívják. A Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC) CE-jelölésű MRI-szkennerét használják a résztvevő testének több szabványos gyártói szekvenciájának megszerzésére, hogy megvizsgálják a zsíreloszlást és megmérjék a szerv méretét (40-60 perc). Az eljárás során a résztvevő bármikor, a szkennelések között és közben kérheti az eljárás leállítását; és szünetek is lehetnek a szkennelések között. A prioritási szkennelési listát követik, hogy a kutatási kérdések megválaszolásához fontosság szerint kapjanak képeket.

Adatgyűjtés és rögzítés: Minden résztvevő álanonimizálásra kerül egy egyedi vizsgálati azonosító (ID) hozzárendelésével, amely alatt az összes összegyűjtött adatot és mintát rögzítik és tárolják. A vonatkozó látogatási esetjelentési űrlap (CRF) rögzíti az összes szükséges információt annak biztosításához, hogy a protokollban előírt összes dokumentált statisztikai információt rögzítsék és dokumentálják minden látogatáskor. Ez a betegek jogosultságának és biztonságának szponzori szinten történő nyomon követésére is szolgál. A nyomtatott példányok a próbaverzió főfájljában (TMF) lesznek tárolva.

Mintagyűjtés és tárolás: Minden mintát a klinikai/kutatói csoport megfelelő képesítésű és képzett tagja gyűjt és dolgoz fel, akinek szerepe a vizsgálati delegáció naplójában van dokumentálva. A résztvevőktől levehető vérmennyiség kizárólag kutatási célokat szolgál, és nem haladja meg az Egészségügyi Világszervezet (WHO) irányelvei szerint a vizsgálatban résztvevők életkora és/vagy súlya alapján javasolt határértékeket. A gyermekeknek helyi érzéstelenítőt ajánlanak fel, ahogy az a gyermekek flebotómiája során bevett gyakorlat. A vérvétel a vizsgálati célnak megfelelően meghatározott vérvételi csövekbe kerül.

Az Exeter Blood Sciences Laboratórium az NHS tesztrepertoárjában elérhető rutin biokémiai tesztekből fog elemzéseket készíteni. Minden vizsgálat CE-jelöléssel rendelkezik, teljesen validált és a Clinical Pathology Accreditation (CPA) által akkreditált. A klinikai eredmények a minta kézhezvételétől számított 21 napon belül rendelkezésre állnak.

Az Exeteri Egyetemen működő kutatólaboratóriumok vérmintákat fognak kapni a vérfrakciók izolálásához a megállapított protokollok szerint, a gyártó leírása szerint. Részletes szabványos működési eljárást (SOP) biztosítanak, amely részletezi a mintacímkézés logisztikáját, a naplózást és a mintafeldolgozás kezelését, valamint az izolált vérfrakciók tárolását.

A 2004-es Human Tissue Act-nek megfelelően szigorú eljárásokat követnek az engedélyezett területen tárolt minták sértetlenségének és nyomon követhetőségének figyelemmel kísérése és fenntartása érdekében, beleértve az ártalmatlanításukat is. Minden mintát a mintának megfelelő tárolási eljárásokkal dolgoznak fel, naplóznak és lefagyasztanak. A Human Tissue Authority (HTA) által jóváhagyott tárolási helyek az Exeteri Egyetem Orvostudományi Karának kutatói laboratóriumaiban állnak rendelkezésre. Az összes mentett mintát a vizsgálati azonosító alatt tároljuk, és a fájl összekapcsolja a vizsgálati kódot a PI által biztonságosan tárolt személyes azonosításra alkalmas információkkal, és csak az adatvédelmi képzettséggel rendelkező személyek számára férhet hozzá, akiknek szükségük van erre az információra feladataik ellátásához. A személyes azonosításra alkalmas adatokhoz hozzáféréssel rendelkezőket a tanulmányi delegálási naplóban rögzítjük.

A vizsgálati azonosító robusztus, pszeudoanonimizált rendszert biztosít az összes vizsgálati minta kezelésére és helymeghatározására. A kutatócsoport a tanulmányi adatbázison keresztül fogja nyomon követni a beleegyezés állapotát. Ha nem lehet mintát venni, ezt dokumentálni kell a résztvevő vizsgálati azonosítója alatt, és meg kell adni a gyűjtés elmaradásának okát.

A tárolt minták őrzési jogának hozzájárulásával a Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB) részére, amelyet a Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust Exeter Genomics Laboratory kezel, megtörténhet a vizsgálat során vagy a vizsgálat végén a fent meghatározottak szerint. A tárolt mintákat ezután további, etikailag jóváhagyott kutatásokhoz hozzáférhetõvé teszik.

A vizsgálat vége: A vizsgálat végét jelző paraméter az utolsó résztvevő utolsó látogatását követő 3 hónap vagy a finanszírozott időszak vége előtt 3 hónappal (amelyik később következik be), lehetővé téve a végső adatgyűjtést és elemzést.

Mellékes megállapítások: A tanulmányban szereplő vizsgálatok célja a kutatási kérdések megválaszolása, nem pedig a klinikai ellátás iránymutatása. Ezért az egyéni eredményeket nem jelentik rutinszerűen a résztvevőnek és a klinikus(ok)nak. Mindazonáltal előfordulhatnak véletlenszerű leletek a normál populáció tartományán kívül. Minden véletlenszerű leletet megvitatnak a fővizsgálóval (Chief Investigator, CI) vagy az orvosi képesítéssel rendelkező küldötttel, hogy felmérjék, szükség van-e azonnali klinikai intézkedésre. Ha szükséges, a vizsgálati eredmény(ek)et visszaküldik a résztvevőnek és egészségügyi szolgáltatóinak, hogy lehetővé tegyék a nyomon követés és/vagy kezelés megkezdését. A résztvevők nem számíthatnak egyéni eredményekre, hacsak nincs szükség klinikai beavatkozásra. Az erre vonatkozó nyilatkozatot a tájékoztató és a hozzájárulási űrlap tartalmazza.

Biztonság: A súlyos nemkívánatos esemény (SAE) rögzítésének időkerete a beleegyezés időpontjától a vizsgálati résztvevő utolsó látogatását követő egy hétig tart. Bármilyen jelenthető káros hatást 24 órán belül jelentenek a CI-nek és a szponzornak az NHS szabványos K+F protokollja szerint. A kijelölt társvizsgálóknak joguk van aláírni a SAE-űrlapokat a koordináló telephelyen a CI vagy a részt vevő helyszíneken a PI hiányában.

Kártalanítás: A vezető szponzor, az Exeteri Egyetem, fedezetet nyújt a hibamentes kártérítési biztosítás keretében, amely kártérítést vagy kompenzációt biztosít a kutatásban résztvevő bármely olyan követelésével kapcsolatban, amely a klinikai vizsgálatban való részvételből vagy egészségesen bekövetkezett testi sérülés miatt történt. önkéntes tanulás (bizonyos megkötésekkel). A tanulmány tervezését és lebonyolítását közfelelősségbiztosítással fedezik.

Az NHS kártalanítása kiterjed a lehetséges jogi felelősségre: i) a résztvevőket a kutatás tervezéséből eredő károkért; és ii. a kutatók/kutatószemélyzet a résztvevőknek a kutatás lefolytatásából eredő sérelemért.

Hozzáférés a végső vizsgálati adatkészlethez és archiváláshoz: Ha a résztvevő/szülő/gondviselő beleegyezését adja, a projektből megmaradt mintáikat és adataikat a Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB) jóváhagyott szövetbanknak ajándékozzuk (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) Exeterben, hogy a jövőbeni kutatásokhoz használják fel. A GBCRB-t a Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust Exeter Genomics Laboratorya kezeli. A mintákhoz/adatokhoz a Genetic Beta Cell Research Bank irányítóbizottságához való jelentkezés útján lehet hozzáférni.

Amikor a kutatás befejeződik, az Egyesült Királyság egészségügyi és szociális ellátási szakpolitikai kerete és a szponzorok bizalmi politikája előírja, hogy a nyilvántartásokat további 15 évig meg kell őrizni. A vizsgálat végén a vizsgálati adatokat az Exeteri Egyetem CI archiválja.

Terjesztési szabályzat: Az eredményeket összeírják és közzéteszik (nyílt hozzáférésű) szakértői lektorált folyóirat(ok)ban, és a nyílt hozzáférésű preprint szervereken (például medRxiv vagy bioRxiv) előtt. Az absztraktokat hazai és nemzetközi konferenciákra küldik be. Az eredményeket a kollégáknak is bemutatják (klinikai és kutatási) rendszeres házon belüli megbeszéléseken. A tanulmányok előrehaladásával kapcsolatos folyamatos frissítéseket az Exeter PPIE csoport is megkapja a folyamatos visszajelzés érdekében.

Egyes adatokat elektronikus archívumokban is letétbe helyeznek, amelyek kérésre más kutatók számára is hozzáférhetők, hogy biztosítsák, hogy az adatokat csak a tudományos és orvosi megértés elősegítésére használják fel.

A tanulmány legfontosabb megállapításait felvázoló írásos információkat minden résztvevőnek elküldik, és feltöltik az NIHR Exeter CRF-re és a tanulmány weboldalaira.