Comprendre les troubles des cellules bêta grâce à l'étude de génotypes rares (ENDURE) (ENDURE)

Le corps humain a besoin de sucre pour produire de l’énergie, mais trop ou pas assez de sucre dans le sang est mauvais pour la santé. Pour contrôler la quantité de sucre dans le sang, une molécule appelée insuline est fabriquée par des cellules bêta spécialisées du pancréas. Dans le diabète, les cellules bêta ne produisent pas suffisamment d’insuline, ce qui entraîne une glycémie élevée. Dans l’hyperinsulinisme, ils produisent trop d’insuline, ce qui entraîne une très faible glycémie. Avec le temps, ces troubles peuvent entraîner de graves problèmes de santé.

La cause de certains cas de diabète et de presque tous les cas d'hyperinsulinisme est une simple faute d'orthographe dans l'ADN de la personne (une variante) qui modifie le fonctionnement des cellules bêta productrices d'insuline.

L’objectif primordial de l’étude ENDURE est de comprendre comment les variantes de l’ADN provoquent des troubles des cellules bêta et d’améliorer la compréhension du fonctionnement des cellules bêta. On espère que les résultats de cette recherche pourront conduire à de nouvelles façons de traiter et/ou d’améliorer la vie des personnes atteintes de troubles des cellules bêta.

Les participants seront sélectionnés sur la base d'un changement génétique confirmé causant une maladie qui entraîne un dysfonctionnement des cellules bêta, ou un contrôle convenablement apparié (même sexe, proche en âge et en poids).

Consentement : les participants potentiels à l'étude recevront la fiche d'information du participant (PIS) appropriée et l'organigramme de la sous-étude détaillant l'étude et les procédures (spécifiques au génotype du participant). Si vous êtes intéressé à participer, l'équipe de l'étude ENDURE les contactera pour discuter de l'étude en détail, répondre à toutes les questions et répondre aux préoccupations soulevées afin de permettre au participant potentiel de prendre une décision éclairée concernant sa participation à l'étude. Pour la sous-étude d'imagerie, après réception du consentement verbal, les participants seront invités à remplir un « Formulaire de sélection de la liste de contrôle de sécurité IRM » qui est nécessaire pour les examiner avant de réserver leur IRM. Les participants potentiels à l’étude sont des individus porteurs d’une mutation génétique rare associée à un trouble monogénique des cellules bêta. La cohorte des participants potentiels à l’étude est diversifiée en termes d’origine, de langue principale et de pays d’origine. Pour mettre en place une étude inclusive, l'équipe d'étude fournira des documents traduits dans la langue principale du participant (ou de son tuteur), l'anglais n'étant pas la langue principale. De plus, un service d'interprétation/d'interprétation désigné par le National Health Service (NHS) (par exemple, Language Line) sera organisé pour les appels téléphoniques et la visite d'étude afin d'assurer une communication claire. Le clinicien du participant peut également être présent et assurer la traduction.

Retrait du consentement : tous les participants (et leurs tuteurs légaux) seront informés de leur droit de se retirer de l'étude, sans indication de motif, à tout moment jusqu'à l'analyse des données et des échantillons inclus, sans préjudice ni menace pour tout soin clinique futur. . Si un participant se retire définitivement de l'étude, la raison (si fournie) sera enregistrée.

Visite(s) de recherche : tous les participants à l'étude seront invités au centre de recherche clinique d'Exeter (Exeter CRF) du National Institute for Health and Care Research (NIHR), ou à un autre endroit pratique, pour fournir un consentement/assentiment éclairé écrit et subir les données de l'étude de base. prélèvements, mesures, et fournir des échantillons de sang prélevés par une infirmière ou un médecin (pédiatrique, si nécessaire), parfaitement formé à cette procédure. Cette visite d'étude de base devrait prendre environ 40 minutes à 1 heure.

IRM : en fonction de leur génotype, les participants seront invités à participer à la sous-étude d'imagerie pour passer une IRM (imagerie par résonance magnétique) pour mesurer la taille des organes et la répartition de la graisse corporelle. Le rendez-vous IRM peut être organisé comme une visite séparée si cela convient mieux au participant.

Les patients présentant des variantes génétiques entraînant un diabète néonatal manquent souvent d’insuline in utero ainsi qu’après la naissance. Ces patientes naissent généralement avec un poids de naissance environ la moitié de la normale, car le fœtus dans l'utérus manque d'insuline, ce qui constitue un facteur de croissance majeur pour le fœtus. Pour permettre d'évaluer l'impact du manque d'insuline in utero sur la répartition des graisses de croissance postnatale et la taille du pancréas, les participants présentant des sous-types génétiques qui arrêtent la sécrétion d'insuline in utero seront invités à passer une IRM (facultatif) lors de leur visite. Un scanner IRM marqué CE, au Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), sera utilisé pour acquérir plusieurs séquences standard du corps du participant pour examiner la répartition des graisses et mesurer la taille des organes (40 à 60 minutes). Pendant la procédure, le participant peut demander d'arrêter la procédure à tout moment, entre et pendant les scans ; et peut également avoir des pauses entre les analyses. Une liste de numérisation prioritaire sera suivie pour obtenir des images selon leur importance pour répondre aux questions de recherche.

Collecte et enregistrement des données : tous les participants seront pseudo-anonymisés en attribuant un identifiant d'étude (ID) unique sous lequel toutes les données et échantillons collectés seront enregistrés et stockés. Le formulaire de rapport de cas de visite (CRF) pertinent capturera toutes les informations requises pour garantir que toutes les informations statistiques documentées dictées dans le protocole sont capturées et documentées à chaque visite. Cela sert également à surveiller l’éligibilité et la sécurité des patients au niveau du sponsor. Les copies papier seront stockées dans le Trial Master File (TMF).

Collecte et stockage des échantillons : tous les échantillons seront collectés et traités par un membre dûment qualifié et formé de l'équipe clinique/de recherche, dont le rôle est documenté dans le journal de délégation de l'étude. La quantité de sang à prélever sur les participants est uniquement à des fins de recherche et ne dépassera pas les limites recommandées conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en fonction de l'âge et/ou du poids des participants à l'étude. Les enfants se verront proposer l'utilisation d'un anesthésique topique, comme c'est la pratique courante lors de la phlébotomie des enfants. Le prélèvement sanguin sera effectué dans des tubes de prélèvement sanguin spécifiques selon l'objectif de l'étude.

Le laboratoire des sciences du sang d'Exeter fournira des analyses à partir de tests de biochimie de routine disponibles dans le répertoire de tests du NHS. Tous les tests sont marqués CE, entièrement validés et accrédités par Clinical Pathology Accreditation (CPA). Les résultats cliniques seront disponibles dans les 21 jours suivant la réception de l'échantillon.

Les laboratoires des enquêteurs, basés à l'Université d'Exeter, recevront des échantillons de sang pour isoler les fractions sanguines selon des protocoles établis selon la description des fabricants. Une procédure opérationnelle standard (SOP) détaillée sera fournie détaillant des instructions claires sur la logistique de l'étiquetage des échantillons, de l'enregistrement et de la gestion du traitement des échantillons et du stockage des fractions sanguines isolées.

Des procédures robustes, conformes au Human Tissue Act 2004, sont toujours suivies pour surveiller et maintenir l'intégrité et la traçabilité des échantillons, stockés dans une zone autorisée, y compris leur élimination. Tous les échantillons seront traités, enregistrés et congelés en utilisant des procédures de stockage appropriées aux échantillons. Des emplacements de stockage approuvés par la Human Tissue Authority (HTA) sont disponibles dans les laboratoires des enquêteurs de la faculté de médecine de l'Université d'Exeter. Tous les échantillons enregistrés seront stockés sous l'identifiant de l'étude, le fichier reliant le code de l'étude aux informations personnelles identifiables détenues en toute sécurité par le PI, accessible uniquement au personnel formé en protection des données qui a besoin de ces informations pour exercer ses fonctions. Les personnes ayant accès aux données personnelles identifiables seront documentées sur le journal de délégation de l'étude.

L'ID d'étude fournira un système pseudo-anonymisé robuste pour la gestion et le suivi de la localisation de tous les échantillons de l'étude. L'équipe de recherche surveillera le statut du consentement via la base de données de l'étude. Lorsque les échantillons ne peuvent pas être collectés, cela doit être documenté sous l'identifiant de l'étude du participant avec la raison de la non-collecte fournie.

Le transfert de la garde des échantillons stockés avec le consentement à la Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), gérée par le laboratoire de génomique d'Exeter du Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust, peut avoir lieu pendant l'étude ou à la fin de l'étude comme défini ci-dessus. Les échantillons stockés seront ensuite mis à disposition pour d’autres recherches distinctes approuvées sur le plan éthique.

Fin de l'étude : Le paramètre marquant la fin de l'étude est les 3 mois après la dernière visite du participant final ou 3 mois avant la fin de la période financée (selon la date la plus tardive), pour permettre la collecte finale des données et l'analyse.

Découvertes fortuites : Les enquêtes de cette étude visent à répondre aux questions de recherche et non à guider les soins cliniques. Par conséquent, les résultats individuels ne seront pas systématiquement communiqués au participant et à son(ses) clinicien(s). Cependant, des découvertes fortuites en dehors de la plage de la population normale peuvent survenir. Toutes les découvertes fortuites seront discutées avec l'enquêteur en chef (CI) ou un délégué médicalement qualifié, pour évaluer si une action clinique immédiate est nécessaire. Si nécessaire, le(s) résultat(s) du test seront communiqués au participant et à ses prestataires de soins de santé pour permettre le lancement du suivi et/ou du traitement. Les participants ne s'attendront pas à recevoir des résultats individuels à moins qu'une action clinique ne soit nécessaire. Une déclaration à cet effet est incluse dans la fiche d’information et le formulaire de consentement.

Sécurité : le délai d'enregistrement d'un événement indésirable grave (EIG) s'étendra du moment du consentement à une semaine après la dernière visite d'un participant à l'étude. Tout effet indésirable à signaler noté sera signalé dans les 24 heures à l'IC et au sponsor conformément aux protocoles standard de R&D du NHS. Les co-investigateurs nommés seront autorisés à signer les formulaires SAE en l'absence du CI sur le site coordinateur ou du PI sur les sites participants.

Indemnisation : Le sponsor principal, l'Université d'Exeter, fournit une couverture au titre de son assurance d'indemnisation sans faute, qui prévoit le paiement de dommages ou d'indemnisations pour toute réclamation formulée par un participant à la recherche pour des dommages corporels résultant de la participation à un essai clinique ou d'un accident en bonne santé. étude bénévole (avec certaines restrictions). Une assurance responsabilité civile est fournie pour couvrir la conception et la gestion de l'étude.

L'indemnisation du NHS couvre la responsabilité juridique potentielle : i) pour les dommages causés aux participants résultant de la conception de la recherche ; et ii) des enquêteurs/personnel de recherche pour préjudice causé aux participants découlant de la conduite de la recherche.

Accès à l'ensemble de données final de l'étude et à l'archivage : lorsque le consentement est donné par le participant/parent/tuteur, ses échantillons et données restants du projet seront offerts à la Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), une banque de tissus approuvée (REC réf : Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) à Exeter pour être utilisé pour des recherches futures. Le GBCRB est géré par le laboratoire de génomique d'Exeter du Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust. L’accès aux échantillons/données se fait via une demande adressée au comité directeur de la Genetic Beta Cell Research Bank.

Une fois l'étude de recherche terminée, le cadre politique britannique en matière de santé et de protection sociale et la politique de confiance des sponsors exigent que les dossiers soient conservés pendant 15 ans supplémentaires. A la fin de l'étude, les données de l'étude seront archivées par le CI de l'Université d'Exeter.

Politique de diffusion : les résultats seront rédigés et soumis pour publication dans des revues à comité de lecture (en libre accès) et avant les serveurs de préimpression en libre accès (par exemple, tels que medRxiv ou bioRxiv). Les résumés seront soumis à des conférences nationales et internationales. Les résultats seront également présentés à des collègues (cliniques et chercheurs) lors de réunions internes régulières. Des mises à jour continues sur les progrès de l'étude seront également apportées au groupe Exeter PPIE pour un retour d'information continu.

Certaines données seront également déposées dans des archives électroniques mises à la disposition d'autres chercheurs sur demande afin de garantir que les données soient utilisées uniquement pour faire progresser la compréhension scientifique et médicale.

Des informations écrites décrivant les principales conclusions de l'étude seront envoyées à tous les participants et téléchargées sur le NIHR Exeter CRF et les sites Web de l'étude.