Forstå betacelleforstyrrelser gjennom studiet av sjeldne genotyper (ENDURE) (ENDURE)

Menneskekroppen trenger sukker for energi, men for mye eller for lite sukker i blodet er dårlig for helsen. For å kontrollere mengden sukker i blodet, lages et molekyl kalt insulin av spesialiserte betaceller i bukspyttkjertelen. Ved diabetes lager betacellene ikke nok insulin, noe som forårsaker høyt blodsukkernivå. Ved hyperinsulinisme lager de for mye insulin som fører til svært lave blodsukkernivåer. Over tid kan disse lidelsene føre til alvorlige helseproblemer.

Årsaken til noen tilfeller av diabetes og nesten alle tilfeller av hyperinsulinisme, er en enkelt stavefeil i personens DNA (en variant) som endrer hvordan de insulinproduserende betacellene fungerer.

Det overordnede målet med ENDURE-studien er å forstå hvordan DNA-varianter forårsaker betacellelidelser og å forbedre forståelsen av hvordan betaceller fungerer. Det er håp om at innsikten fra denne forskningen kan føre til nye måter å behandle og/eller forbedre livene til mennesker som lever med betacellelidelser.

Deltakerne vil bli valgt ut basert på at de har en bekreftet sykdomsfremkallende genetisk endring som resulterer i at betaceller ikke fungerer som de skal, eller en passende matchet kontroll (samme kjønn, nær i alder og vekt).

Samtykke: Potensielle studiedeltakere vil bli utstyrt med passende deltakerinformasjonsark (PIS) og flytskjema for delstudie som beskriver studien og prosedyrene (spesifikt for deltakerens genotype). Hvis du er interessert i å delta, vil ENDURE-studieteamet kontakte dem for å diskutere studien i detalj og svare på eventuelle spørsmål og ta opp bekymringer for å la den potensielle deltakeren ta en informert beslutning om å delta i studien. For bildebehandlingsunderstudiet, etter mottak av muntlig samtykke, vil deltakerne bli bedt om å fylle ut et "MRI Safety Checklist Screening Form" som er nødvendig for å screene dem før de bestiller MR-skanning. Prospektive studiedeltakere er individer med en sjelden genetisk mutasjon som er assosiert med en monogen betacellelidelse. Kohorten av potensielle studiedeltakere er mangfoldig når det gjelder bakgrunn, primærspråk, hjemland. For å ha et inkluderende studieoppsett vil studieteamet levere dokumenter som er oversatt til deltakerens (eller foresattes) primærspråk, der engelsk ikke er hovedspråket. I tillegg vil en nasjonal helsetjeneste (NHS) oppnevnt tolk/tolketjeneste (f.eks. Language Line) bli arrangert for telefonsamtaler og studiebesøk for å sikre tydelig kommunikasjon. Deltakerens kliniker kan også være tilstede og gi oversettelse.

Tilbaketrekking av samtykke: Alle deltakere (og deres juridiske foresatte) vil bli informert om deres rett til å trekke seg fra studien, uten å oppgi grunn, når som helst opp til og inkludert data og prøveanalyser, uten fordommer eller fare for eventuell fremtidig klinisk behandling . Hvis en deltaker trekker seg permanent fra studien, vil årsaken (hvis gitt) bli registrert.

Forskningsbesøk: Alle studiedeltakere vil bli invitert til National Institute for Health and Care Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF), eller et alternativt praktisk sted, for å gi skriftlig informert samtykke/samtykke og gjennomgå kjernestudiedata innsamling, målinger, og gi blodprøver samlet av en sykepleier eller lege (pediatrisk, om nødvendig), fullt opplært i denne prosedyren. Dette kjernestudiebesøket bør ta omtrent 40 minutter til 1 time.

MR: Avhengig av deres genotype, vil deltakerne bli invitert til å delta i bildediagnostikk-understudien for å få en MR-skanning (Magnetic Resonance Imaging) for å måle organstørrelse og kroppsfettfordeling. MR-timen kan avtales som et eget besøk hvis det passer for deltakeren.

Pasienter med genetiske varianter som resulterer i neonatal diabetes mangler ofte insulin i utero så vel som etter fødsel. Disse pasientene er typisk født med omtrent halvparten normal fødselsvekt da fosteret i livmoren mangler insulin og dette er en viktig vekstfaktor for fosteret. For å tillate vurdering av virkningen av mangel på insulin in utero på postnatal vekstfettfordeling og bukspyttkjertelstørrelsen, vil deltakere med genetiske undertyper som stopper insulinsekresjon in utero bli invitert til å ta en MR (valgfritt) under besøket. En CE-merket MR-skanner, ved Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), vil bli brukt til å skaffe flere standardleverandørsekvenser av deltakerens kropp for å se på fettfordeling og måle organstørrelse (40-60 minutter). Under prosedyren kan deltakeren be om å stoppe prosedyren når som helst, mellom og under skanninger; og kan også ha pauser mellom skanningene. En prioritert skanningsliste vil bli fulgt for å få bilder i henhold til viktighet for å løse forskningsspørsmålene.

Datainnsamling og registrering: Alle deltakere vil bli pseudo-anonymisert ved å tildele en unik studieidentifikator (ID) der alle data og prøver som samles inn vil bli registrert og lagret. Det relevante case-rapportskjemaet for besøk (CRF) vil fange opp all informasjonen som kreves for å sikre at all den dokumenterte statistiske informasjonen som er diktert i protokollen, fanges opp og dokumenteres ved hvert besøk. Dette tjener også til å overvåke pasientens berettigelse og sikkerhet på sponsornivå. Papirkopier vil bli lagret i Trial Master File (TMF).

Prøveinnsamling og oppbevaring: Alle prøver vil bli samlet inn og behandlet av et passende kvalifisert og trent medlem av det kliniske/forskerteamet, hvis rolle er dokumentert i studiedelegasjonsloggen. Mengden blod som skal tas fra deltakerne er utelukkende for forskningsformål og vil ikke overstige de anbefalte grensene i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) retningslinjer i henhold til alder og/eller vekt på studiedeltakerne. Barn vil bli tilbudt bruk av lokalbedøvelse, slik det er vanlig ved flebotomi av barn. Blodprøvetaking vil bli gjort i spesifikke blodprøverør i henhold til studiemålet.

Exeter Blood Sciences Laboratory vil gi analyser fra rutinemessige biokjemi-tester tilgjengelig i NHS-testrepertoaret. Alle analyser er CE-merket, fullt validert og akkreditert av Clinical Pathology Accreditation (CPA). Kliniske resultater vil være tilgjengelige innen 21 dager etter mottak av prøven.

Etterforskernes laboratorier, basert ved University of Exeter, vil motta blodprøver for å isolere blodfraksjoner i henhold til etablerte protokoller i henhold til produsentens beskrivelse. En detaljert standard operasjonsprosedyre (SOP) vil bli gitt med detaljerte klare instruksjoner til logistikken for prøvemerking, logging og håndtering av prøvebehandling og lagring av isolerte blodfraksjoner.

Robuste prosedyrer, i samsvar med Human Tissue Act 2004, følges alltid for å overvåke og opprettholde integriteten og sporbarheten til prøvene, lagret i et lisensiert område, inkludert avhending. Alle prøver vil bli behandlet, loggført og frosset ved bruk av prøveegnede lagringsprosedyrer. Human Tissue Authority (HTA) godkjente steder for lagring er tilgjengelige i etterforskernes laboratorier ved University of Exeter Medical School. Alle lagrede prøver vil bli lagret under studie-ID, med filen som kobler studiekoden til personlig identifiserbar informasjon som holdes sikkert av PI, kun tilgjengelig for personell med opplæring i databeskyttelse som trenger denne informasjonen for å utføre sine oppgaver. De som har tilgang til personlig identifiserbar data vil bli dokumentert i studiedelegasjonsloggen.

Studie-ID-en vil gi et robust pseudo-anonymisert system for administrasjon og lokasjonssporing av alle studieprøver. Forskerteamet vil overvåke samtykkestatus via studiedatabasen. Der det ikke er mulig å samle prøver, bør dette dokumenteres under deltakerstudie-ID med oppgitt grunn for manglende innsamling.

Overføring av forvaring av lagrede prøver med samtykke til Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), administrert av The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trusts Exeter Genomics Laboratory, kan skje under studien eller ved slutten av studien som definert ovenfor. Lagrede prøver vil deretter bli gjort tilgjengelig for videre separat etisk godkjent forskning.

Slutt på studien: Parameteren som markerer slutten av studien er 3 måneder etter den endelige deltakerens siste besøk eller 3 måneder før slutten av den finansierte perioden (avhengig av hva som er senere), for å tillate endelig innsamling av data og analyse.

Tilfeldige funn: Undersøkelser i denne studien er rettet mot å besvare forskningsspørsmål og ikke veilede klinisk behandling. Derfor vil ikke individuelle resultater rapporteres rutinemessig til deltakeren og deres kliniker(e). Tilfeldige funn utenfor normalpopulasjonen kan imidlertid forekomme. Alle tilfeldige funn vil bli diskutert med Chief Investigator (CI), eller medisinsk kvalifisert delegat, for å vurdere om umiddelbar klinisk handling er nødvendig. Om nødvendig vil testresultatet(e) bli kommunisert tilbake til deltakeren og deres helsepersonell for å muliggjøre igangsetting av oppfølging og/eller behandling. Deltakerne vil ikke forvente å motta individuelle resultater med mindre klinisk handling er nødvendig. En erklæring om dette er inkludert i informasjonsbladet og samtykkeskjemaet.

Sikkerhet: Tidsrammen for registrering av en alvorlig bivirkning (SAE) vil være fra tidspunktet for samtykke til en uke etter siste besøk til en studiedeltaker. Eventuelle rapporterbare bivirkninger vil bli rapportert innen 24 timer til CI og sponsoren i henhold til standard NHS FoU-protokoller. Nominerte medetterforskere vil bli autorisert til å signere SAE-skjemaene i fravær av CI på det koordinerende stedet, eller PI på de deltakende stedene.

Erstatning: Hovedsponsoren, University of Exeter, gir dekning under sin No Fault Compensation Insurance, som sørger for betaling av skader eller kompensasjon i forhold til ethvert krav fremsatt av en forskningsdeltaker for kroppsskade som oppstår som følge av deltakelse i en klinisk prøve eller frisk. frivillig studie (med visse begrensninger). Offentlig ansvarsforsikring gis for å dekke utforming og ledelse av studiet.

NHS-erstatning dekker potensielt juridisk ansvar: i) for skade på deltakere som følge av utformingen av forskningen; og ii) av etterforskere/forskerpersonell for skade på deltakere som følge av gjennomføringen av forskningen.

Tilgang til endelig studiedatasett og arkivering: Der samtykke er gitt av deltakeren/forelderen/foresatte, vil deres gjenværende prøver og data fra prosjektet bli gitt til Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), en godkjent vevsbank (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) i Exeter som skal brukes til fremtidig forskning. GBCRB administreres av Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trusts Exeter Genomics Laboratory. Tilgang til prøver/data skjer gjennom søknad til styringsgruppen for Genetic Beta Cell Research Bank.

Når forskningsstudien er fullført, er det et krav fra UK Policy Framework for Health & Social Care and Sponsor Trust Policy at journalene oppbevares i ytterligere 15 år. På slutten av studien vil studiedataene bli arkivert av CI ved University of Exeter.

Formidlingspolicy: Resultatene vil bli skrevet opp og sendt inn for publisering i (åpen tilgang) fagfellevurdert(e) tidsskrift(er), og før preprint-servere med åpen tilgang (f.eks. medRxiv eller bioRxiv). Sammendrag vil bli sendt til nasjonale og internasjonale konferanser. Resultatene vil også bli presentert for kolleger (klinisk og forskning) på vanlige interne møter. Løpende oppdateringer om studiefremgang vil også bli gjort til Exeter PPIE-gruppen for fortsatt tilbakemelding.

Noen data vil også bli deponert i elektroniske arkiver som er tilgjengelige for andre forskere på forespørsel for å sikre at data kun brukes til å fremme vitenskapelig og medisinsk forståelse.

Skriftlig informasjon som beskriver hovedfunnene i studien vil bli sendt til alle deltakerne og lastet opp til NIHR Exeter CRF og studienettsteder.