Verständnis von Betazellstörungen durch die Untersuchung seltener Genotypen (ENDURE) (ENDURE)

Der menschliche Körper benötigt Zucker zur Energiegewinnung, aber zu viel oder zu wenig Zucker im Blut ist gesundheitsschädlich. Um die Zuckermenge im Blut zu kontrollieren, wird von spezialisierten Betazellen in der Bauchspeicheldrüse ein Molekül namens Insulin hergestellt. Bei Diabetes produzieren Betazellen nicht genügend Insulin, was zu einem hohen Blutzuckerspiegel führt. Bei Hyperinsulinismus produzieren sie zu viel Insulin, was zu einem sehr niedrigen Blutzuckerspiegel führt. Mit der Zeit können diese Störungen zu schwerwiegenden Gesundheitsproblemen führen.

Die Ursache einiger Fälle von Diabetes und fast aller Fälle von Hyperinsulinismus ist ein einzelner Rechtschreibfehler in der DNA der Person (eine Variante), der die Funktionsweise der insulinproduzierenden Betazellen verändert.

Das übergeordnete Ziel der ENDURE-Studie besteht darin, zu verstehen, wie DNA-Varianten Betazellstörungen verursachen, und das Verständnis der Funktionsweise von Betazellen zu verbessern. Es besteht die Hoffnung, dass die Erkenntnisse aus dieser Forschung zu neuen Möglichkeiten zur Behandlung und/oder Verbesserung des Lebens von Menschen mit Betazellstörungen führen können.

Die Auswahl der Teilnehmer erfolgt auf der Grundlage einer bestätigten krankheitsverursachenden genetischen Veränderung, die dazu führt, dass Betazellen nicht richtig funktionieren, oder auf der Grundlage einer entsprechend passenden Kontrollgruppe (gleiches Geschlecht, ähnliches Alter und Gewicht).

Einwilligung: Potenzielle Studienteilnehmer erhalten das entsprechende Teilnehmerinformationsblatt (PIS) und das Teilstudien-Flussdiagramm, in dem die Studie und die Verfahren (spezifisch für den Genotyp des Teilnehmers) detailliert beschrieben werden. Bei Interesse an einer Teilnahme wird sich das ENDURE-Studienteam mit ihnen in Verbindung setzen, um die Studie im Detail zu besprechen und alle Fragen zu beantworten und auf Bedenken einzugehen, damit der potenzielle Teilnehmer eine fundierte Entscheidung bezüglich der Teilnahme an der Studie treffen kann. Für die Bildgebungs-Teilstudie werden die Teilnehmer nach Erhalt der mündlichen Zustimmung gebeten, ein „MRT-Sicherheits-Checklisten-Screening-Formular“ auszufüllen, das für die Überprüfung vor der Buchung ihrer MRT-Untersuchung erforderlich ist. Potenzielle Studienteilnehmer sind Personen mit einer seltenen genetischen Mutation, die mit einer monogenen Betazellstörung verbunden ist. Die Kohorte potenzieller Studienteilnehmer ist hinsichtlich Hintergrund, Primärsprache und Heimatland vielfältig. Um einen inklusiven Studienaufbau zu gewährleisten, stellt das Studienteam Dokumente bereit, die in die Hauptsprache des Teilnehmers (oder Erziehungsberechtigten) übersetzt werden, wobei Englisch nicht die Hauptsprache ist. Darüber hinaus wird für Telefongespräche und den Studienbesuch ein vom National Health Service (NHS) ernannter Dolmetscher/Dolmetscherdienst (z. B. Language Line) arrangiert, um eine klare Kommunikation zu gewährleisten. Der Arzt des Teilnehmers kann ebenfalls anwesend sein und für die Übersetzung sorgen.

Widerruf der Einwilligung: Alle Teilnehmer (und ihre Erziehungsberechtigten) werden über ihr Recht informiert, die Studie ohne Angabe von Gründen jederzeit bis einschließlich der Daten- und Probenanalyse abzubrechen, ohne dass dadurch eine künftige klinische Versorgung beeinträchtigt oder gefährdet wird . Wenn ein Teilnehmer die Studie endgültig abbricht, wird der Grund (sofern angegeben) protokolliert.

Forschungsbesuch(e): Alle Studienteilnehmer werden zur Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF) des National Institute for Health and Care Research (NIHR) oder an einen anderen geeigneten Ort eingeladen, um eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und sich den Kernstudiendaten zu unterziehen Entnahme, Messungen und Bereitstellung von Blutproben, die von einer Krankenschwester oder einem Arzt (bei Bedarf einem Kinderarzt) entnommen werden, der in diesem Verfahren umfassend geschult ist. Dieser Kernstudienbesuch sollte etwa 40 Minuten bis 1 Stunde dauern.

MRT: Abhängig von ihrem Genotyp werden die Teilnehmer zur Teilnahme an der Bildgebungsteilstudie eingeladen, um eine MRT-Untersuchung (Magnetresonanztomographie) durchführen zu lassen, um die Organgröße und die Körperfettverteilung zu messen. Der MRT-Termin kann als separater Besuch vereinbart werden, wenn dies für den Teilnehmer günstiger ist.

Bei Patienten mit genetischen Varianten, die zu neonatalem Diabetes führen, fehlt es häufig sowohl in der Gebärmutter als auch nach der Geburt an Insulin. Diese Patienten werden typischerweise mit etwa der Hälfte des normalen Geburtsgewichts geboren, da dem Fötus im Mutterleib Insulin fehlt und dies ein wichtiger Wachstumsfaktor für den Fötus ist. Um die Auswirkungen eines Insulinmangels in der Gebärmutter auf die Fettverteilung nach der Geburt und die Größe der Bauchspeicheldrüse beurteilen zu können, werden Teilnehmer mit genetischen Subtypen, die die Insulinsekretion in der Gebärmutter stoppen, während ihres Besuchs zu einer MRT (optional) eingeladen. Ein CE-gekennzeichneter MRT-Scanner im Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC) wird verwendet, um mehrere Standardsequenzen des Körpers des Teilnehmers zu erfassen, um die Fettverteilung zu untersuchen und die Organgröße zu messen (40–60 Minuten). Während des Verfahrens kann der Teilnehmer jederzeit verlangen, dass das Verfahren zwischen und während der Scans abgebrochen wird; und kann auch Pausen zwischen den Scans haben. Es wird eine Prioritäts-Scanliste befolgt, um Bilder entsprechend ihrer Bedeutung für die Beantwortung der Forschungsfragen zu erhalten.

Datenerfassung und -aufzeichnung: Alle Teilnehmer werden pseudoanonymisiert, indem ihnen eine eindeutige Studienkennung (ID) zugewiesen wird, unter der alle gesammelten Daten und Proben aufgezeichnet und gespeichert werden. Das entsprechende Besuchs-Fallberichtsformular (CRF) erfasst alle erforderlichen Informationen, um sicherzustellen, dass alle im Protokoll vorgeschriebenen statistischen Informationen bei jedem Besuch erfasst und dokumentiert werden. Dies dient auch der Überwachung der Patientenberechtigung und -sicherheit auf Sponsorenebene. Ausdrucke werden im Trial Master File (TMF) gespeichert.

Probenentnahme und -lagerung: Alle Proben werden von einem entsprechend qualifizierten und geschulten Mitglied des Klinik-/Forschungsteams gesammelt und verarbeitet, dessen Rolle im Studiendelegationsprotokoll dokumentiert ist. Die von den Teilnehmern zu entnehmende Blutmenge dient ausschließlich Forschungszwecken und darf die empfohlenen Grenzwerte gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) je nach Alter und/oder Gewicht der Studienteilnehmer nicht überschreiten. Den Kindern wird die Anwendung eines topischen Anästhetikums angeboten, wie es bei Blutabnahmen bei Kindern üblich ist. Die Blutentnahme erfolgt je nach Studienziel in speziellen Blutentnahmeröhrchen.

Das Exeter Blood Sciences Laboratory wird Analysen von routinemäßigen biochemischen Tests bereitstellen, die im NHS-Testrepertoire verfügbar sind. Alle Tests sind CE-gekennzeichnet, vollständig validiert und durch die Clinical Pathology Accreditation (CPA) akkreditiert. Klinische Ergebnisse liegen innerhalb von 21 Tagen nach Erhalt der Probe vor.

Die Laboratorien der Forscher an der Universität Exeter werden Blutproben erhalten, um Blutfraktionen gemäß den etablierten Protokollen gemäß der Beschreibung des Herstellers zu isolieren. Es wird eine detaillierte Standardarbeitsanweisung (SOP) mit klaren Anweisungen zur Logistik der Probenkennzeichnung, Protokollierung und Verwaltung der Probenverarbeitung und Lagerung isolierter Blutfraktionen bereitgestellt.

Zur Überwachung und Aufrechterhaltung der Integrität und Rückverfolgbarkeit der Proben, die in einem lizenzierten Bereich gelagert werden, einschließlich ihrer Entsorgung, werden strenge Verfahren gemäß dem Human Tissue Act 2004 stets befolgt. Alle Proben werden unter Verwendung probengerechter Lagerungsverfahren verarbeitet, protokolliert und eingefroren. Von der Human Tissue Authority (HTA) genehmigte Aufbewahrungsorte stehen in den Laboratorien der Forscher an der medizinischen Fakultät der University of Exeter zur Verfügung. Alle gespeicherten Proben werden unter der Studien-ID gespeichert, wobei die Datei den Studiencode mit personenbezogenen Daten verknüpft, die sicher vom PI aufbewahrt werden und nur für Personal mit Schulung im Datenschutz zugänglich sind, das diese Informationen zur Erfüllung seiner Aufgaben benötigt. Personen mit Zugriff auf personenbezogene Daten werden im Delegationsprotokoll der Studie dokumentiert.

Die Studien-ID stellt ein robustes pseudoanonymisiertes System zur Verwaltung und Standortverfolgung aller Studienproben bereit. Das Forschungsteam überwacht den Einwilligungsstatus über die Studiendatenbank. Wenn keine Proben entnommen werden können, sollte dies unter Angabe der Studien-ID des Teilnehmers unter Angabe des Grundes für die Nichtentnahme dokumentiert werden.

Die Übertragung der Verwahrung der gelagerten Proben mit Zustimmung an die Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), die vom Exeter Genomics Laboratory des Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust verwaltet wird, kann während der Studie oder am Ende der Studie wie oben definiert erfolgen. Die gelagerten Proben werden dann für weitere separate ethisch anerkannte Forschungen zur Verfügung gestellt.

Ende der Studie: Der Parameter, der das Ende der Studie markiert, sind die drei Monate nach dem letzten Besuch des letzten Teilnehmers oder drei Monate vor dem Ende des geförderten Zeitraums (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt), um die endgültige Datenerhebung und Analyse zu ermöglichen.

Zufällige Erkenntnisse: Die Untersuchungen in dieser Studie zielen darauf ab, Forschungsfragen zu beantworten und nicht als Leitfaden für die klinische Versorgung. Daher werden individuelle Ergebnisse nicht routinemäßig dem Teilnehmer und seinem/seinen Arzt(en) mitgeteilt. Es kann jedoch zu Zufallsbefunden kommen, die außerhalb des Bereichs der Normalbevölkerung liegen. Alle zufälligen Befunde werden mit dem Chefforscher (CI) oder einem medizinisch qualifizierten Vertreter besprochen, um zu beurteilen, ob sofortige klinische Maßnahmen erforderlich sind. Bei Bedarf werden die Testergebnisse dem Teilnehmer und seinem Gesundheitsdienstleister mitgeteilt, um die Einleitung einer Nachsorge und/oder Behandlung zu ermöglichen. Die Teilnehmer erwarten keine individuellen Ergebnisse, es sei denn, es sind klinische Maßnahmen erforderlich. Eine entsprechende Erklärung finden Sie im Informationsblatt und in der Einwilligungserklärung.

Sicherheit: Der Zeitrahmen für die Aufzeichnung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE) reicht vom Zeitpunkt der Einwilligung bis eine Woche nach dem letzten Besuch eines Studienteilnehmers. Alle festgestellten meldepflichtigen Nebenwirkungen werden gemäß den standardmäßigen Forschungs- und Entwicklungsprotokollen des NHS innerhalb von 24 Stunden dem CI und dem Sponsor gemeldet. Nominierte Co-Ermittler sind berechtigt, die SAE-Formulare zu unterzeichnen, wenn der CI am koordinierenden Standort oder der PI an den teilnehmenden Standorten nicht anwesend ist.

Schadensersatz: Der Hauptsponsor, die University of Exeter, stellt im Rahmen seiner No-Fault-Compensation-Versicherung Versicherungsschutz bereit, der die Zahlung von Schadensersatz oder Entschädigung im Hinblick auf Ansprüche eines Forschungsteilnehmers wegen Körperverletzung, die sich aus der Teilnahme an einer klinischen Studie oder einem Gesundheitsschaden ergibt, vorsieht Freiwilligenstudium (mit gewissen Einschränkungen). Für die Planung und Verwaltung der Studie wird eine Haftpflichtversicherung abgeschlossen.

Die NHS-Entschädigung deckt potenzielle rechtliche Haftung ab: i) für Schäden, die den Teilnehmern durch die Gestaltung der Forschung entstehen; und ii) von Forschern/Forschungspersonal für Schäden, die den Teilnehmern durch die Durchführung der Forschung entstehen.

Zugriff auf den endgültigen Studiendatensatz und die Archivierung: Wenn der Teilnehmer/Elternteil/Erziehungsberechtigter seine Einwilligung erteilt, werden seine verbleibenden Proben und Daten aus dem Projekt der Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB) geschenkt, einer zugelassenen Gewebebank (REC-Referenz: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) in Exeter zur Verwendung für zukünftige Forschung. Das GBCRB wird vom Exeter Genomics Laboratory des Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trust verwaltet. Der Zugriff auf Proben/Daten erfolgt durch Antrag beim Lenkungsausschuss der Genetic Beta Cell Research Bank.

Nach Abschluss der Forschungsstudie ist es eine Anforderung des britischen Policy Framework for Health & Social Care und der Sponsor Trust Policy, dass die Aufzeichnungen weitere 15 Jahre lang aufbewahrt werden. Am Ende der Studie werden die Studiendaten vom CI der University of Exeter archiviert.

Verbreitungsrichtlinie: Die Ergebnisse werden aufgeschrieben und zur Veröffentlichung in (Open-Access-)Peer-Review-Zeitschriften und vor Open-Access-Preprint-Servern (z. B. medRxiv oder bioRxiv) eingereicht. Abstracts werden auf nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht. Die Ergebnisse werden auch Kollegen (Klinik und Forschung) bei regelmäßigen internen Treffen vorgestellt. Auch die Exeter PPIE-Gruppe wird laufend über den Studienfortschritt informiert, um weiteres Feedback zu erhalten.

Einige Daten werden auch in elektronischen Archiven gespeichert, die anderen Forschern auf Anfrage zur Verfügung stehen, um sicherzustellen, dass die Daten nur zur Förderung des wissenschaftlichen und medizinischen Verständnisses verwendet werden.

Schriftliche Informationen mit den wichtigsten Ergebnissen der Studie werden an alle Teilnehmer verschickt und auf das NIHR Exeter CRF und die Studienwebsites hochgeladen.