Beetasoluhäiriöiden ymmärtäminen harvinaisten genotyyppien tutkimuksen avulla (ENDURE) (ENDURE)

Ihmiskeho tarvitsee sokeria energiaksi, mutta liian paljon tai liian vähän sokeria veressä on haitallista terveydelle. Veren sokerin määrän säätelemiseksi haiman erikoistuneet beetasolut tuottavat insuliiniksi kutsuttua molekyyliä. Diabetesessa beetasolut eivät tuota tarpeeksi insuliinia, mikä aiheuttaa korkean verensokeritason. Hyperinsulinismissa ne tuottavat liikaa insuliinia, mikä johtaa erittäin alhaiseen verensokeritasoon. Ajan myötä nämä häiriöt voivat johtaa vakaviin terveysongelmiin.

Joidenkin diabetestapausten ja lähes kaikkien hyperinsulinismin tapausten syy on yksittäinen kirjoitusvirhe henkilön DNA:ssa (muunnelma), joka muuttaa insuliinia tuottavien beetasolujen toimintaa.

ENDURE-tutkimuksen yleisenä tavoitteena on ymmärtää, kuinka DNA-muunnokset aiheuttavat beetasoluhäiriöitä, ja parantaa ymmärrystä beetasolujen toiminnasta. Toivotaan, että tämän tutkimuksen oivallukset voivat johtaa uusiin tapoihin hoitaa ja/tai parantaa beetasoluhäiriöistä kärsivien ihmisten elämää.

Osallistujat valitaan sen perusteella, että heillä on vahvistettu sairautta aiheuttava geneettinen muutos, joka johtaa siihen, että beetasolut eivät toimi kunnolla, tai sopivasti verrokki (samaa sukupuolta, iältään ja painoltaan läheinen).

Suostumus: Mahdollisille tutkimuksen osallistujille toimitetaan asianmukainen osallistujatietolomake (PIS) ja osatutkimuksen vuokaavio, jossa esitetään yksityiskohtaisesti tutkimus ja menettelyt (osallistujan genotyypin mukaan). Jos ENDURE-tutkimustiimi on kiinnostunut osallistumaan, hän ottaa heihin yhteyttä keskustellakseen tutkimuksesta yksityiskohtaisesti ja vastatakseen kaikkiin kysymyksiin ja käsitelläkseen huolenaiheita, jotta mahdollinen osallistuja voi tehdä tietoisen päätöksen tutkimukseen osallistumisesta. Kuvantamisen osatutkimuksessa osallistujia pyydetään suullisen suostumuksen saatuaan täyttämään "MRI-turvallisuustarkistusluettelon seulontalomake", joka on tarpeen heidän seulomiseensa ennen MRI-skannauksen varaamista. Mahdolliset tutkimukseen osallistuvat henkilöt, joilla on harvinainen geneettinen mutaatio, joka liittyy monogeeniseen beetasoluhäiriöön. Mahdollisten tutkimukseen osallistuvien kohortti on monipuolinen taustan, ensisijaisen kielen ja kotimaan suhteen. Inklusiivisen opiskelun järjestämiseksi tutkimusryhmä toimittaa asiakirjoja, jotka käännetään osallistujan (tai huoltajan) ensisijaiselle kielelle, jossa englanti ei ole ensisijainen kieli. Lisäksi puheluita ja opintovierailuja varten järjestetään NHS:n nimeämä tulkki/tulkkipalvelu (esim. Language Line) selkeän viestinnän varmistamiseksi. Osallistujan lääkäri voi myös osallistua ja tarjota käännöksen.

Suostumuksen peruuttaminen: Kaikille osallistujille (ja heidän laillisille huoltajilleen) ilmoitetaan heidän oikeudestaan ​​vetäytyä tutkimuksesta syytä ilmoittamatta milloin tahansa, mukaan lukien tiedot ja näyteanalyysit, ilman, että tämä haittaa tai vaarantaa tulevaa kliinistä hoitoa. . Jos osallistuja vetäytyy pysyvästi tutkimuksesta, syy (jos ilmoitettu) kirjataan.

Tutkimusvierailu(t): Kaikki tutkimukseen osallistujat kutsutaan National Institute for Health and Care Researchin (NIHR) Exeterin kliiniseen tutkimuslaitokseen (Exeter CRF) tai vaihtoehtoiseen sopivaan paikkaan antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus ja suorittamaan perustutkimuksen tiedot. keräys, mittaukset ja verinäytteiden toimittaminen, jonka on ottanut hoitaja tai lääkäri (tarvittaessa lastenlääkäri), joka on täysin koulutettu tähän menettelyyn. Tämän ydintutkimuskäynnin tulisi kestää noin 40 minuutista 1 tuntiin.

MRI: Genotyypistä riippuen osallistujat kutsutaan osallistumaan kuvantamisen osatutkimukseen, jossa he saavat MRI-skannauksen (magneettikuvaus) elinten koon ja rasvan jakautumisen mittaamiseksi. MRI-aika voidaan sopia erillisenä käyntinä, jos osallistujalle sopii.

Potilailta, joilla on vastasyntyneen diabetekseen johtavia geneettisiä muunnelmia, ei useinkaan ole insuliinia kohdussa ja syntymän jälkeen. Nämä potilaat syntyvät tyypillisesti noin puolet normaalipainosta, koska kohdun sikiöstä puuttuu insuliinia ja tämä on sikiön merkittävä kasvutekijä. Jotta voidaan arvioida insuliinin puutteen vaikutusta synnytyksen jälkeiseen kasvun rasvan jakautumiseen ja haiman kokoon, osallistujat, joilla on geneettisiä alatyyppejä, jotka pysäyttävät insuliinin erittymisen kohdussa, kutsutaan magneettikuvaukseen (valinnainen) vierailunsa aikana. Mirielle Gillings Neuroimaging Centerin (MGNC) CE-merkittyä MRI-skanneria käytetään hankkimaan osallistujan kehosta useita vakiovalmistajan sekvenssejä rasvan jakautumisen ja elimen koon mittaamiseksi (40-60 minuuttia). Toimenpiteen aikana osallistuja voi pyytää toimenpiteen lopettamista milloin tahansa, skannausten välillä ja aikana; ja skannausten välillä voi myös olla taukoja. Prioriteetin skannausluetteloa seurataan kuvien saamiseksi sen mukaan, miten tärkeitä tutkimuskysymyksiin voidaan vastata.

Tiedonkeruu ja tallennus: Kaikki osallistujat pseudoanonymisoidaan antamalla yksilöllinen tutkimustunniste (ID), jonka alle kaikki kerätyt tiedot ja näytteet tallennetaan ja tallennetaan. Asiaankuuluva vierailun tapausraporttilomake (CRF) kaappaa kaikki tiedot, joita tarvitaan sen varmistamiseksi, että kaikki pöytäkirjassa määrätyt dokumentoidut tilastotiedot kerätään ja dokumentoidaan jokaisella käynnillä. Tämä palvelee myös potilaan kelpoisuuden ja turvallisuuden seurantaa sponsoritasolla. Paperikopiot tallennetaan Trial Master File (TMF) -tiedostoon.

Näytteiden kerääminen ja varastointi: Kaikki näytteet kerää ja käsittelee kliinisen/tutkimusryhmän asianmukaisesti pätevä ja koulutettu jäsen, jonka rooli on dokumentoitu tutkimuksen delegointilokiin. Osallistujilta otettava veren määrä on tarkoitettu vain tutkimustarkoituksiin, eikä se ylitä Maailman terveysjärjestön (WHO) ohjeiden mukaisia ​​suositeltuja rajoja tutkimukseen osallistuneiden iän ja/tai painon mukaan. Lapsille tarjotaan paikallispuudutuksen käyttöä, kuten on yleinen käytäntö lasten flebotomian aikana. Verenotto tehdään erityisiin verenkeräysputkiin tutkimuksen tavoitteen mukaisesti.

Exeter Blood Sciences Laboratory tarjoaa analyyseja rutiininomaisista biokemiallisista testeistä, jotka ovat saatavilla NHS:n testivalikoimassa. Kaikki määritykset ovat CE-merkitty, täysin validoitu ja CPA (Clinical Pathology Accreditation) akkreditoima. Kliiniset tulokset ovat saatavilla 21 päivän kuluessa näytteen vastaanottamisesta.

Exeterin yliopistossa sijaitsevat tutkijoiden laboratoriot vastaanottavat verinäytteitä verifraktioiden eristämiseksi vahvistettujen protokollien mukaisesti valmistajien kuvauksen mukaisesti. Yksityiskohtainen vakiotoimintamenettely (SOP), jossa on yksityiskohtaiset ohjeet näytteiden merkitsemisen logistiikasta, kirjaamisesta ja näytteiden käsittelyn hallinnasta ja eristettyjen verifraktioiden varastoinnista.

Luvanvaraisella alueella säilytettyjen näytteiden eheyden ja jäljitettävyyden valvomiseksi ja ylläpitämiseksi noudatetaan aina vuoden 2004 Human Tissue Actin mukaisia ​​tiukkoja menettelytapoja, mukaan lukien niiden hävittäminen. Kaikki näytteet käsitellään, kirjataan ja pakastetaan käyttämällä näytteille sopivia säilytysmenetelmiä. Human Tissue Authorityn (HTA) hyväksymät säilytyspaikat ovat saatavilla Exeterin yliopiston lääketieteellisen koulun tutkijoiden laboratorioissa. Kaikki tallennetut näytteet tallennetaan tutkimustunnuksen alle, ja tiedosto linkittää tutkimuskoodin PI:n turvallisesti ylläpitämiin henkilötietoihin, joihin pääsevät vain tietosuojakoulutuksen saaneet henkilöt, jotka tarvitsevat näitä tietoja tehtäviensä suorittamiseen. Henkilöt, joilla on pääsy henkilökohtaisiin tunnistetietoihin, kirjataan tutkimuksen delegointilokiin.

Tutkimustunnus tarjoaa vankan pseudoanonymisoidun järjestelmän kaikkien tutkimusnäytteiden hallintaan ja sijainnin seurantaan. Tutkimusryhmä seuraa suostumuksen tilaa tutkimustietokannan kautta. Jos näytteitä ei voida kerätä, tämä tulee dokumentoida osallistujan tutkimustunnukseen ja ilmoittaa keräämättä jättämisen syy.

Säilytettyjen näytteiden säilytysoikeuden siirto suostumuksella Genetic Beta Cell Research Bankille (GBCRB), jota hallinnoi The Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trustin Exeter Genomics Laboratory, voi tapahtua tutkimuksen aikana tai tutkimuksen lopussa edellä määritellyllä tavalla. Säilytetyt näytteet asetetaan sitten saataville erillistä eettisesti hyväksyttyä tutkimusta varten.

Tutkimuksen loppu: Parametri, joka merkitsee tutkimuksen päättymistä, on 3 kuukautta viimeisen osallistujan viimeisestä vierailusta tai 3 kuukautta ennen rahoitusjakson päättymistä (sen mukaan kumpi on myöhempi), jotta lopullinen tietojen kerääminen ja analyysi on mahdollista.

Satunnaiset havainnot: Tämän tutkimuksen tutkimuksilla pyritään vastaamaan tutkimuskysymyksiin eivätkä ohjaamaan kliinistä hoitoa. Siksi yksittäisiä tuloksia ei raportoida rutiininomaisesti osallistujalle ja hänen lääkärilleen. Satunnaisia ​​löydöksiä voi kuitenkin esiintyä normaalin populaation ulkopuolella. Kaikista satunnaisista löydöistä keskustellaan päätutkijan (CI) tai lääketieteellisesti pätevän edustajan kanssa, jotta voidaan arvioida, tarvitaanko välittömiä kliinisiä toimenpiteitä. Tarvittaessa testitulos (tulokset) välitetään takaisin osallistujalle ja hänen terveydenhuollon tarjoajilleen, jotta seuranta ja/tai hoito voidaan aloittaa. Osallistujat eivät odota saavansa yksittäisiä tuloksia, ellei kliinisiä toimia tarvita. Tätä koskeva lausunto sisältyy tietolomakkeeseen ja suostumuslomakkeeseen.

Turvallisuus: Vakavan haittatapahtuman (SAE) kirjaamisen aikajakso alkaa suostumuksen antamisesta viikkoon tutkimuksen osallistujan viimeisestä vierailusta. Kaikista raportoiduista haittavaikutuksista ilmoitetaan 24 tunnin kuluessa CI:lle ja sponsorille NHS:n standardien T&K-protokollan mukaisesti. Nimetyillä avustajilla on oikeus allekirjoittaa SAE-lomakkeet, jos CI:tä ei ole koordinoivassa paikassa tai PI:tä osallistuvissa paikoissa.

Korvaus: Pääsponsori, Exeterin yliopisto, tarjoaa vakuutusturvan No Fault Compensation Insurance -vakuutuksestaan, joka kattaa vahingonkorvauksen tai korvauksen kaikista tutkimukseen osallistujan vaatimista ruumiinvammoista, jotka ovat aiheutuneet osallistumisesta kliiniseen tutkimukseen tai terveenä. vapaaehtoistyö (tietyin rajoituksin). Julkinen vastuuvakuutus kattaa tutkimuksen suunnittelun ja hallinnan.

NHS:n korvaus kattaa mahdollisen laillisen vastuun: i) tutkimuksen suunnittelusta osallistujille aiheutuneista haitoista; ja ii) tutkijoista/tutkijahenkilöstöstä tutkimuksen suorittamisesta osallistujille aiheutuneiden vahinkojen varalta.

Pääsy loppututkimuksen tietoaineistoon ja arkistointiin: Jos osallistuja/vanhempi/huoltaja antaa suostumuksensa, hänen jäljellä olevat näytteet ja tiedot projektista lahjoitetaan Genetic Beta Cell Research Bankille (GBCRB), hyväksytylle kudospankille (REC viite: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) Exeterissä käytettäväksi tulevassa tutkimuksessa. GCBRB:tä hallinnoi Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trustin Exeter Genomics Laboratory. Pääsy näytteisiin/tietoihin tapahtuu hakemalla Genetic Beta Cell Research Bankin ohjauskomiteaan.

Kun tutkimus on valmis, Ison-Britannian terveys- ja sosiaalihuoltopolitiikan ja sponsorien luottamuspolitiikan vaatimus edellyttää, että tiedot säilytetään vielä 15 vuotta. Tutkimuksen päätyttyä Exeterin yliopiston CI arkistoi tutkimustiedot.

Levityskäytäntö: Tulokset kirjoitetaan ja lähetetään julkaistavaksi (avoin pääsy) vertaisarvioiduissa julkaisuissa ja ennen avoimen pääsyn esitulostuspalvelimia (esim. medRxiv tai bioRxiv). Abstrakteja toimitetaan kansallisiin ja kansainvälisiin konferensseihin. Tulokset esitellään myös kollegoille (kliinisille ja tutkimuksille) säännöllisissä sisäisissä kokouksissa. Jatkuvat päivitykset opintojen edistymisestä toimitetaan myös Exeter PPIE -ryhmälle jatkuvaa palautetta varten.

Osa tiedoista talletetaan myös sähköisiin arkistoihin, jotka ovat muiden tutkijoiden saatavilla pyynnöstä, jotta varmistetaan, että tietoja käytetään vain tieteellisen ja lääketieteellisen ymmärryksen edistämiseen.

Kirjalliset tiedot tutkimuksen tärkeimmistä tuloksista lähetetään kaikille osallistujille ja ladataan NIHR Exeter CRF:lle ja tutkimussivustoille.