Förstå betacellstörningar genom studier av sällsynta genotyper (ENDURE) (ENDURE)

Människokroppen behöver socker för energi, men för mycket eller för lite socker i blodet är dåligt för hälsan. För att kontrollera mängden socker i blodet tillverkas en molekyl som kallas insulin av specialiserade betaceller i bukspottkörteln. Vid diabetes gör betacellerna inte tillräckligt med insulin vilket orsakar höga blodsockernivåer. Vid hyperinsulinism gör de för mycket insulin vilket leder till mycket låga blodsockernivåer. Med tiden kan dessa störningar leda till allvarliga hälsoproblem.

Orsaken till vissa fall av diabetes och nästan alla fall av hyperinsulinism är ett enda stavfel i personens DNA (en variant) som förändrar hur de insulinproducerande betacellerna fungerar.

Det övergripande syftet med ENDURE-studien är att förstå hur DNA-varianter orsakar betacellstörningar och att förbättra förståelsen för hur betaceller fungerar. Förhoppningen är att insikterna från denna forskning kan leda till nya sätt att behandla och/eller förbättra livet för människor som lever med betacellstörningar.

Deltagarna kommer att väljas ut baserat på att de har en bekräftad sjukdomsorsakande genetisk förändring som resulterar i att betaceller inte fungerar korrekt, eller en lämplig matchad kontroll (samma kön, nära i ålder och vikt).

Samtycke: Prospektiva studiedeltagare kommer att förses med lämpligt deltagarinformationsblad (PIS) och delstudieflödesschema som beskriver studien och procedurerna (specifika för deltagarens genotyp). Om du är intresserad av att delta kommer ENDURE-studieteamet att kontakta dem för att diskutera studien i detalj och besvara eventuella frågor och ta itu med problem som ställs för att göra det möjligt för den presumtiva deltagaren att fatta ett välgrundat beslut om att delta i studien. För delstudien avbildning, efter mottagandet av muntligt samtycke, kommer deltagarna att bli ombedda att fylla i ett "screeningformulär för MRT-säkerhetschecklista" som är nödvändigt för att screena dem innan de bokar sin MRT-undersökning. Prospektiva studiedeltagare är individer med en sällsynt genetisk mutation som är associerad med en monogen betacellstörning. Kohorten av blivande studiedeltagare är varierande när det gäller bakgrund, primärt språk, hemland. För att ha en inkluderande studieuppställning kommer studiegruppen att tillhandahålla dokument som är översatta till deltagarens (eller vårdnadshavarens) primära språk, där engelska inte är huvudspråket. Dessutom kommer en National Health Service (NHS) utsedd tolk/tolktjänst (t.ex. Språklinjen) att ordnas för telefonsamtal och studiebesöket för att säkerställa tydlig kommunikation. Deltagarens läkare kan också närvara och tillhandahålla översättning.

Återkallande av samtycke: Alla deltagare (och deras vårdnadshavare) kommer att informeras om sin rätt att dra sig ur studien, utan att ange skäl, när som helst upp till och inklusive data och provanalys, utan fördomar eller risk för eventuell framtida klinisk vård . Om en deltagare permanent drar sig ur studien kommer orsaken (om tillhandahållen) att registreras.

Forskningsbesök: Alla studiedeltagare kommer att bjudas in till National Institute for Health and Care Research (NIHR) Exeter Clinical Research Facility (Exeter CRF), eller alternativ lämplig plats, för att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke och genomgå kärnstudiedata insamling, mätningar och tillhandahålla blodprover som samlats in av en sjuksköterska eller läkare (pediatrisk, om nödvändigt), fullt utbildad i denna procedur. Detta Core Study-besök bör ta cirka 40 minuter till 1 timme.

MRT: Beroende på deras genotyp kommer deltagarna att bjudas in att delta i delstudien Imaging för att få en MRT-skanning (Magnetic Resonance Imaging) för att mäta organstorlek och kroppsfettfördelning. MRT-tiden kan ordnas som ett separat besök om det är lämpligare för deltagaren.

Patienter med genetiska varianter som resulterar i neonatal diabetes saknar ofta insulin i livmodern såväl som efter födseln. Dessa patienter föds vanligtvis med ungefär hälften av normal födelsevikt eftersom fostret i livmodern saknar insulin och detta är en viktig tillväxtfaktor för fostret. För att möjliggöra bedömning av effekten av brist på insulin i livmodern på postnatal tillväxt av fettfördelning och pankreasstorlek, kommer deltagare med genetiska subtyper som stoppar insulinutsöndring i livmodern att bjudas in till en MRT (valfritt) under sitt besök. En CE-märkt MR-skanner, vid Mirielle Gillings Neuroimaging Center (MGNC), kommer att användas för att förvärva flera standardleverantörssekvenser av deltagarens kropp för att titta på fettfördelning och mäta organstorlek (40-60 minuter). Under proceduren kan deltagaren när som helst be om att stoppa proceduren, mellan och under skanningar; och kan även ha pauser mellan skanningarna. En prioriterad skanningslista kommer att följas för att få bilder efter vikt för att ta itu med forskningsfrågorna.

Datainsamling och inspelning: Alla deltagare kommer att pseudo-anonymiseras genom att tilldela en unik studieidentifierare (ID) under vilken all data och prover som samlas in kommer att registreras och lagras. Det relevanta besöksfallsrapporteringsformuläret (CRF) kommer att samla in all information som krävs för att säkerställa att all dokumenterad statistisk information som dikteras i protokollet fångas och dokumenteras vid varje besök. Detta tjänar också till att övervaka patientens behörighet och säkerhet på sponsornivå. Papperskopior kommer att lagras i Trial Master File (TMF).

Provinsamling och förvaring: Alla prover kommer att samlas in och bearbetas av en lämpligt kvalificerad och utbildad medlem av det kliniska/forskarteamet, vars roll är dokumenterad i studiens delegationslogg. Mängden blod som ska tas från deltagarna är endast för forskningsändamål och kommer inte att överskrida de rekommenderade gränserna i enlighet med Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer beroende på ålder och/eller vikt på studiedeltagarna. Barn kommer att erbjudas användning av lokalbedövning, vilket är vanligt vid flebotomi av barn. Bloduppsamling kommer att göras i specifika bloduppsamlingsrör enligt studiens syfte.

Exeter Blood Sciences Laboratory kommer att tillhandahålla analyser från rutinmässiga biokemiska tester som finns tillgängliga i NHS-testrepertoaren. Alla analyser är CE-märkta, fullt validerade och ackrediterade av Clinical Pathology Accreditation (CPA). Kliniska resultat kommer att finnas tillgängliga inom 21 dagar efter mottagandet av provet.

Utredarnas laboratorier, baserade vid University of Exeter, kommer att ta emot blodprover för att isolera blodfraktioner enligt etablerade protokoll enligt tillverkarens beskrivning. En detaljerad standardoperationsprocedur (SOP) kommer att tillhandahållas med tydliga instruktioner för logistiken för provmärkning, loggning och hantering av provbehandling och lagring av isolerade blodfraktioner.

Robusta procedurer, i enlighet med Human Tissue Act 2004, följs alltid för att övervaka och upprätthålla integriteten och spårbarheten för proverna, lagrade i ett licensierat område, inklusive deras bortskaffande. Alla prover kommer att bearbetas, loggas och frysas med hjälp av provlämpliga lagringsprocedurer. Human Tissue Authority (HTA) godkända platser för lagring finns tillgängliga inom utredarnas laboratorier vid University of Exeter Medical School. Alla sparade prover kommer att lagras under studiens ID, med filen som länkar studiekoden till personlig identifierbar information som lagras säkert av PI, endast tillgänglig för personal med utbildning i dataskydd som behöver denna information för att utföra sina uppgifter. De som har tillgång till personlig identifierbar information kommer att dokumenteras i studiens delegationslogg.

Studie-ID kommer att tillhandahålla ett robust pseudo-anonymiserat system för hantering och platsspårning av alla studieprover. Forskargruppen kommer att övervaka samtyckesstatus via studiedatabasen. Om prover inte kan samlas in, ska detta dokumenteras under deltagarens studie-ID med anledning till att inte samlas in.

Överföring av vårdnaden om lagrade prover med samtycke till Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), som hanteras av Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trusts Exeter Genomics Laboratory, kan ske under studien eller i slutet av studien enligt definitionen ovan. Lagrade prover kommer sedan att göras tillgängliga för ytterligare separat etiskt godkänd forskning.

Studiens slut: Parametern som markerar slutet på studien är 3 månader efter slutdeltagarens sista besök eller 3 månader före slutet av den finansierade perioden (beroende på vilket som är senare), för att möjliggöra slutlig insamling av data och analys.

Tillfälliga fynd: Undersökningar i denna studie syftar till att besvara forskningsfrågor och inte vägleda klinisk vård. Därför kommer individuella resultat inte att rapporteras rutinmässigt till deltagaren och deras läkare. Däremot kan tillfälliga fynd utanför normalpopulationens intervall förekomma. Alla tillfälliga fynd kommer att diskuteras med chefsutredaren (CI), eller medicinskt kvalificerad delegat, för att bedöma om omedelbara kliniska åtgärder krävs. Vid behov kommer testresultaten att kommuniceras tillbaka till deltagaren och deras vårdgivare för att möjliggöra initiering av uppföljning och/eller behandling. Deltagarna förväntar sig inte att få individuella resultat om inte kliniska åtgärder krävs. Ett uttalande om detta ingår i informationsbladet och samtyckesformuläret.

Säkerhet: Tidsramen för att registrera en allvarlig biverkning (SAE) kommer att vara från tidpunkten för samtycke till en vecka efter det sista besöket av en studiedeltagare. Eventuella rapporterbara biverkningar som noteras kommer att rapporteras inom 24 timmar till CI och sponsorn enligt standard NHS FoU-protokoll. Nominerade medutredare kommer att vara behöriga att underteckna SAE-formulären i frånvaro av CI på den samordnande platsen, eller PI på de deltagande platserna.

Ersättning: Den ledande sponsorn, University of Exeter, tillhandahåller täckning under sin No Fault Compensation Insurance, som tillhandahåller betalning av skadestånd eller kompensation för alla anspråk som gjorts av en forskningsdeltagare för kroppsskada som uppstår till följd av deltagande i en klinisk prövning eller frisk volontärstudie (med vissa begränsningar). Allmän ansvarsförsäkring tillhandahålls för att täcka utformningen och ledningen av studien.

NHS-ersättning täcker potentiellt juridiskt ansvar: i) för skada på deltagare till följd av utformningen av forskningen; och ii) av utredare/forskare för skada på deltagare till följd av utförandet av forskningen.

Tillgång till slutstudiedatauppsättning och arkivering: Om deltagaren/föräldern/vårdnadshavaren samtycker, kommer deras återstående prover och data från projektet att gå till Genetic Beta Cell Research Bank (GBCRB), en godkänd vävnadsbank (REC ref: Wales Research Ethics Committee 5, 22/WA/0268) i Exeter för att användas för framtida forskning. GBCRB förvaltas av Royal Devon University Healthcare NHS Foundation Trusts Exeter Genomics Laboratory. Tillgång till prover/data sker genom ansökan till styrgruppen för Genetic Beta Cell Research Bank.

När forskningsstudien är klar är det ett krav enligt UK Policy Framework for Health & Social Care and Sponsor Trust Policy att journalerna bevaras i ytterligare 15 år. I slutet av studien kommer studiedata att arkiveras av CI vid University of Exeter.

Spridningspolicy: Resultaten kommer att skrivas upp och skickas in för publicering i (öppen åtkomst) peer-reviewed tidskrift(er) och före förtrycksservrar med öppen tillgång (t.ex. medRxiv eller bioRxiv). Abstracts kommer att skickas till nationella och internationella konferenser. Resultat kommer också att presenteras för kollegor (klinisk och forskning) vid regelbundna interna möten. Löpande uppdateringar om studieframsteg kommer också att göras till Exeter PPIE-gruppen för fortsatt feedback.

Vissa data kommer också att deponeras i elektroniska arkiv som är tillgängliga för andra forskare på begäran för att säkerställa att data endast används för att främja vetenskaplig och medicinsk förståelse.

Skriftlig information som beskriver de viktigaste resultaten av studien kommer att skickas till alla deltagare och laddas upp till NIHR Exeter CRF och studiewebbplatser.