Понимание нарушений бета-клеток посредством изучения редких генотипов (ENDURE) (ENDURE)

Человеческому организму сахар необходим для получения энергии, но слишком много или слишком мало сахара в крови вредно для здоровья. Чтобы контролировать количество сахара в крови, специализированные бета-клетки поджелудочной железы производят молекулу инсулина. При диабете бета-клетки не производят достаточно инсулина, что приводит к повышению уровня сахара в крови. При гиперинсулинизме они вырабатывают слишком много инсулина, что приводит к очень низкому уровню сахара в крови. Со временем эти расстройства могут привести к серьезным проблемам со здоровьем.

Причиной некоторых случаев диабета и почти всех случаев гиперинсулинизма является единственная орфографическая ошибка в ДНК человека (вариант), которая изменяет работу бета-клеток, вырабатывающих инсулин.

Основная цель исследования ENDURE — понять, как варианты ДНК вызывают нарушения бета-клеток, и улучшить понимание того, как работают бета-клетки. Есть надежда, что результаты этого исследования могут привести к новым способам лечения и/или улучшения жизни людей, живущих с заболеваниями бета-клеток.

Участники будут выбраны на основе подтвержденного генетического изменения, вызывающего заболевание, которое приводит к неправильной работе бета-клеток, или на основе подходящего контроля (того же пола, близкого возраста и веса).

Согласие: потенциальным участникам исследования будет предоставлен соответствующий информационный лист участника (PIS) и блок-схема дополнительного исследования с подробным описанием исследования и процедур (специфичных для генотипа участника). Если вы заинтересованы в участии, исследовательская группа ENDURE свяжется с ними, чтобы подробно обсудить исследование, ответить на любые вопросы и решить возникшие проблемы, чтобы потенциальный участник мог принять обоснованное решение относительно участия в исследовании. В рамках дополнительного исследования по визуализации после получения устного согласия участникам будет предложено заполнить «Форму проверки контрольного списка безопасности МРТ», которая необходима для их проверки перед записью на МРТ-сканирование. Участниками проспективного исследования являются люди с редкой генетической мутацией, связанной с моногенным заболеванием бета-клеток. Когорта потенциальных участников исследования разнообразна по происхождению, основному языку и родной стране. Чтобы обеспечить инклюзивное обучение, исследовательская группа предоставит документы, переведенные на основной язык участника (или опекуна), если английский не является основным языком. Кроме того, для телефонных звонков и ознакомительного визита будет организована служба устного перевода, назначенная Национальной службой здравоохранения (NHS) (например, Language Line), чтобы обеспечить четкое общение. Врач участника также может присутствовать и обеспечить перевод.

Отзыв согласия: Все участники (и их законные опекуны) будут проинформированы о своем праве выйти из исследования без указания причины в любое время, вплоть до анализа данных и образцов, без ущерба или угрозы для любого будущего клинического лечения. . Если участник навсегда отказывается от участия в исследовании, причина (если указана) будет записана.

Исследовательский визит(ы): Все участники исследования будут приглашены в Эксетерский клинический исследовательский центр Национального института исследований в области здравоохранения и ухода (NIHR) (Exeter CRF) или в другое удобное место для предоставления письменного информированного согласия/согласия и прохождения основного исследования. сбор, измерения и предоставление образцов крови, собранных медсестрой или врачом (при необходимости педиатрическим), полностью обученными этой процедуре. Посещение основного исследования должно занять от 40 минут до 1 часа.

МРТ: В зависимости от генотипа участникам будет предложено принять участие в дополнительном исследовании визуализации, чтобы пройти МРТ (магнитно-резонансную томографию) для измерения размера органов и распределения жира в организме. Запись на МРТ может быть организована как отдельный визит, если это более удобно для участника.

У пациентов с генетическими вариантами, которые приводят к неонатальному диабету, часто не хватает инсулина как внутриутробно, так и после рождения. Эти пациенты обычно рождаются с массой тела примерно в два раза меньше нормальной, поскольку плоду в утробе матери не хватает инсулина, а это является основным фактором роста плода. Чтобы оценить влияние недостатка инсулина внутриутробно на распределение жира в постнатальном периоде и размер поджелудочной железы, участникам с генетическими подтипами, которые прекращают секрецию инсулина внутриутробно, во время визита будет предложено пройти МРТ (необязательно). МРТ-сканер с маркировкой CE в Центре нейровизуализации Мириэль Гиллингс (MGNC) будет использоваться для получения нескольких стандартных последовательностей тела участника, чтобы изучить распределение жира и измерить размер органов (40-60 минут). Во время процедуры участник может попросить остановить процедуру в любой момент между и во время сканирования; а также могут иметь перерывы между сканированиями. Для получения изображений в зависимости от важности для решения исследовательских вопросов будет использоваться список приоритетного сканирования.

Сбор и запись данных: все участники будут псевдоанонимизированы путем присвоения уникального идентификатора исследования (ID), под которым будут записываться и храниться все собранные данные и образцы. Соответствующая форма отчета о посещении (CRF) будет содержать всю информацию, необходимую для обеспечения того, чтобы вся документированная статистическая информация, указанная в протоколе, была собрана и документирована при каждом посещении. Это также служит для контроля соответствия требованиям и безопасности пациентов на уровне спонсора. Твердые копии будут храниться в основном файле пробной версии (TMF).

Сбор и хранение образцов. Все образцы будут собираться и обрабатываться квалифицированным и обученным членом клинической/исследовательской группы, роль которого документирована в журнале делегирования исследования. Количество крови, которое необходимо взять у участников, предназначено исключительно для исследовательских целей и не должно превышать рекомендуемые пределы в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в зависимости от возраста и/или веса участников исследования. Детям будет предложено использовать местный анестетик, как это обычно бывает при флеботомии у детей. Сбор крови будет осуществляться в специальные пробирки для сбора крови в соответствии с целью исследования.

Лаборатория наук о крови Эксетера предоставит анализы на основе обычных биохимических тестов, доступных в наборе тестов Национальной службы здравоохранения. Все анализы имеют маркировку CE, полностью проверены и аккредитованы организацией по аккредитации клинической патологии (CPA). Клинические результаты будут доступны в течение 21 дня с момента получения образца.

Лаборатории следователей, базирующиеся в Университете Эксетера, получат образцы крови для выделения фракций крови в соответствии с установленными протоколами в соответствии с описаниями производителей. Будет предоставлена ​​подробная стандартная операционная процедура (СОП) с подробными четкими инструкциями по логистике маркировки проб, регистрации и управлению обработкой проб и хранением выделенных фракций крови.

Всегда соблюдаются строгие процедуры в соответствии с Законом о человеческих тканях 2004 года для мониторинга и поддержания целостности и отслеживаемости образцов, хранящихся на лицензированной территории, включая их утилизацию. Все образцы будут обработаны, зарегистрированы и заморожены с использованием соответствующих процедур хранения. Места для хранения, одобренные Управлением по тканям человека (HTA), имеются в исследовательских лабораториях Медицинской школы Университета Эксетера. Все сохраненные образцы будут храниться под идентификатором исследования, а файл, связывающий код исследования с личной информацией, надежно хранится ИП и доступен только персоналу, прошедшему подготовку в области защиты данных, которому эта информация требуется для выполнения своих обязанностей. Лица, имеющие доступ к персональным данным, будут занесены в журнал делегирования исследования.

Идентификатор исследования обеспечит надежную псевдоанонимную систему для управления и отслеживания местоположения всех образцов исследования. Исследовательская группа будет отслеживать статус согласия через базу данных исследования. Если образцы невозможно собрать, это должно быть задокументировано под идентификатором исследования участника с указанием причины отказа от сбора.

Передача хранящихся образцов с согласия Банку исследований генетических бета-клеток (GBCRB), управляемому Лабораторией геномики Эксетерского фонда здравоохранения Королевского Девонского университета, может произойти во время исследования или в конце исследования, как определено выше. Сохраненные образцы затем будут доступны для дальнейших отдельных этически одобренных исследований.

Окончание исследования: Параметром, обозначающим окончание исследования, является 3 месяца после последнего визита последнего участника или 3 месяца до окончания периода финансирования (в зависимости от того, что наступит позже), чтобы обеспечить окончательный сбор данных и анализ.

Случайные результаты: Исследования в этом исследовании направлены на то, чтобы ответить на вопросы исследования, а не на руководство клинической помощью. Таким образом, индивидуальные результаты не будут регулярно сообщаться участнику и его врачу(ам). Однако могут иметь место случайные результаты, выходящие за рамки нормальной популяции. Все случайные находки будут обсуждаться с главным исследователем (CI) или делегатом с медицинской квалификацией, чтобы определить, требуются ли немедленные клинические действия. При необходимости результаты теста будут переданы участнику и его поставщикам медицинских услуг, чтобы можно было начать последующее наблюдение и/или лечение. Участники не будут ожидать получения индивидуальных результатов, если не потребуются клинические действия. Соответствующее заявление включено в информационный лист и форму согласия.

Безопасность: Срок регистрации серьезного нежелательного явления (СНЯ) будет составлять от момента согласия до одной недели после последнего визита участника исследования. Обо всех отмеченных побочных эффектах, о которых необходимо сообщить, будет сообщено в течение 24 часов CI и спонсору в соответствии со стандартными протоколами исследований и разработок NHS. Назначенные соисследователи будут иметь право подписывать формы SAE в отсутствие CI в координирующем учреждении или PI в участвующих учреждениях.

Возмещение ущерба: Ведущий спонсор, Эксетерский университет, обеспечивает покрытие в рамках своей страховки «от отсутствия вины», которая предусматривает выплату убытков или компенсацию в отношении любого иска, предъявленного участником исследования в связи с телесными повреждениями, возникшими в результате участия в клиническом исследовании или причинения вреда здоровью. волонтерское обучение (с некоторыми ограничениями). Страхование гражданской ответственности предоставляется для покрытия планирования и управления исследованием.

Возмещение NHS покрывает потенциальную юридическую ответственность: i) за вред, причиненный участникам в результате планирования исследования; и ii) следователей/исследовательского персонала за вред участникам, возникший в результате проведения исследования.

Доступ к окончательному набору данных исследования и архивирование: Если согласие дано участником/родителем/опекуном, оставшиеся образцы и данные проекта будут переданы в дар Банку исследований генетических бета-клеток (GBCRB), утвержденному банку тканей (номер REC: Уэльский комитет по этике исследований 5, 22/WA/0268) в Эксетере для использования в будущих исследованиях. GBCRB находится в ведении Эксетерской лаборатории геномики Фонда здравоохранения Королевского Девонского университета. Доступ к образцам/данным осуществляется путем подачи заявления в руководящий комитет Банка исследований генетических бета-клеток.

Когда исследование будет завершено, согласно требованиям Политики Великобритании в области здравоохранения и социального обеспечения и Политики спонсорского доверия, записи должны храниться в течение следующих 15 лет. По окончании исследования данные исследования будут заархивированы CI Эксетерского университета.

Политика распространения: результаты будут записаны и отправлены для публикации в рецензируемые журналы (с открытым доступом), а также до их публикации на серверах препринтов с открытым доступом (например, таких как medRxiv или bioRxiv). Тезисы будут представлены на национальные и международные конференции. Результаты также будут представлены коллегам (клиническим и исследовательским) на регулярных внутренних совещаниях. Постоянная информация о ходе исследования также будет передаваться группе PPIE в Эксетере для получения обратной связи.

Некоторые данные также будут храниться в электронных архивах, которые будут доступны другим исследователям по запросу, чтобы гарантировать, что данные используются только для продвижения научных и медицинских знаний.

Письменная информация с изложением основных результатов исследования будет разослана всем участникам и загружена на CRF NIHR Exeter и веб-сайты исследования.