ZyVac-TCV Bangladesh-undersøgelse

Dette vil være et fase III-effektivitetsstudie af tyfuskonjugatvaccinen (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Undersøgelsen vil blive udført i en lukket kohortepopulation af børn i alderen 6 måneder til 15 år, der bor i et udvalgt geografisk opland i Dhaka, Bangladesh ved hjælp af et test-negativt design (TND). TND er en særlig type case-kontrol undersøgelse, herunder kontroller, der præsenterer sig selv med lignende tegn og symptomer (som i tilfældene) i de samme sundhedsfaciliteter. Personer med den pågældende sygdom testes med et laboratorieassay, hvor test-positive og test-negative individer betragtes som henholdsvis tilfælde og kontroller.

Hypotese:

Tyfus Vi-polysaccharid-konjugatvaccinen vil være effektiv til at forebygge tyfus blandt bangladeshiske børn.

Specifikke mål

Primært mål:

At evaluere effektiviteten af ​​tyfuskonjugatvaccine (TCV) mod blodkultur-bekræftet tyfus ved hjælp af det testnegative design

Sekundært mål:

For at evaluere effektiviteten af ​​tyfuskonjugatvaccine (TCV) mod blodkultur-bekræftet tyfus stratificeret efter aldersgrupper (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år) For at evaluere effektiviteten af ​​tyfuskonjugatvaccine (TCV) ) mod blodkultur-bekræftet tyfus stratificeret efter opfølgningsperioden (første og anden seks måneder) efter vaccination For at bestemme immunogeniciteten af ​​TCV i en undergruppe af deltagere, stratificeret efter aldersgrupper (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år)

Undersøgelsesområde Undersøgelsen vil blive udført i afdeling 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 og 72 i Dhaka South City Corporation, der dækker et område på ~10,33 km2. Der er ikke gennemført TCV-kampagner i dette område. Ifølge Folke- og Boligtællingen 2022 er den samlede befolkning inden for det valgte geografiske opland ~465.000 med husstande på ~122.000. Andelen af ​​mænd er 54 procent, og den gennemsnitlige husstandsstørrelse er ~3,8 personer. Forudsat at ~20% af befolkningen er fra 6-måneders til 15-årige aldersgruppe, er det forventede antal af aldersberettigede børn ~92.000.

Grundlinjekortlægning Et kort over undersøgelsesområdet vil blive oprettet baseret på open source georeferenserede satellitbilleder (kilde: Esri, Maxar, Earthstar Geographics og brugerfællesskabet for det geografiske informationssystem (GIS). Satellitbilledet af undersøgelsesområdet vil blive udskrevet ved at adskille det i flere små stykker og leveres til feltholdet til dataindsamling. I denne proces vil feltteamet besøge hele området i henhold til kortet og tegne strukturen/bygningen, vejen og andre fremtrædende geografiske træk i de udskrevne billeder. Et unikt geografisk informationssystem (GIS) identifikationsnummer vil blive tildelt for alle bygninger/strukturer og indsendt til GIS-teamet for at udvikle de digitale vektordata (punkt-, linje- og polygonfunktion). De digitale data for struktur/bygning (polygonfunktion) tyngdepunkts x- og y-koordinater vil blive brugt til at repræsentere virkelige koordinatværdier eller globalt positioneringssystem (GPS) værdier.

Basisliste Alle husstande i undersøgelsesområdet vil blive tildelt et unikt identifikationsnummer, og alle husstandsmedlemmer vil blive opregnet. Der vil blive indhentet oplysninger om de aldersberettigede børn, herunder navn, alder, køn, fødselsdato og forældres navn. Derudover vil navnet på HH-hovedet, adresse og mobiltelefonnummer på HH'ere blive indsamlet. Det tidligere tildelte GIS-id vil blive inkorporeret i basislisteformularen, og den nyligt identificerede struktur vil blive opdateret i GIS-databasen. Vi tager billeder af fødselsattester eller nationale immuniseringskort for at bekræfte deltagernes alder, hvis de er tilgængelige. Mundtligt samtykke vil blive givet af enten husstandens overhoved eller en nøgleinformant.

Deltagerkort for potentielt kvalificerede børn til vaccination Efter at have udarbejdet baseline-listen, vil vi identificere de aldersberettigede (6 måneder til 15 år) deltagere. Derefter udarbejder vi deltagerkort til alle berettigede børn, som udleveres inden vaccinationen. Der vil være et unikt identifikationsnummer på deltagerkortet, som vil blive brugt under vaccination. En masterliste over potentielle kvalificerede deltagere vil blive udarbejdet.

Vaccination

Midlertidige udelukkelseskriterier for vaccination:

Deltagere vil midlertidigt blive udelukket fra at blive vaccineret, hvis noget af følgende gør sig gældende på tidspunktet for vaccinationen:

Modtagelse af andre vacciner inden for de sidste 30 dage Aktuel temperatur på mindst 38oC eller rapporteret feber inden for 24 timer før vaccination Brug af febernedsættende midler inden for 4 timer før vaccination Ugifte piger i alderen ≥12 til 15 år, hvis første dag pr. deres sidste menstruation (LMP) er mere end 28 dage siden, eller som ikke kender datoen, hvor de sidst menstruerede ved præsentation

Hvis disse gælder, vil deltageren blive midlertidigt udelukket fra vaccination, indtil de midlertidige udelukkelseskriterier ikke længere gælder. Bemærk venligst, for børn med feber over 38oC skal dette være minimum 48 timer efter feberen er forsvundet. Ugifte piger i alderen ≥12 til 15 år, hvis første dag i deres LMP er mere end 28 dage, eller som ikke kender datoen for sidste menstruation ved fremvisning, vil blive bedt om at vende tilbage efter påbegyndelse af deres næste menstruation til vaccination. Der vil blive foretaget en ny vurdering for at sikre, at disse midlertidige udelukkelseskriterier ikke længere eksisterer.

Verifikation af de potentielt støtteberettigede børn Alle de husstande, der har aldersberettigede børn, vil blive informeret om at besøge det nærmeste vaccinationscenter. Hvis en deltagers fødselsattest eller nationale immuniseringskort ikke blev leveret under basislinjelisten, vil vi give deres forældre eller værger besked om at medbringe dem under vaccinationen. Efter ankomst til vaccinationscenteret vil deltager og vaccinations-id blive verificeret med listedatabasen og masterlisten. Derefter vil screeningen blive gennemført efter inklusions-/eksklusionskriterier.

Informeret samtykke Den seneste godkendte version af skriftligt informeret samtykke/samtykke vil blive præsenteret for deltagerens forælder/værge på det lokale sprog, der ikke angiver mindre end undersøgelsens nøjagtige karakter, hvad det vil indebære for deltageren, implikationerne og begrænsningerne af undersøgelsen. protokol, de kendte bivirkninger og eventuelle risici forbundet med at deltage. Det vil tydeligt fremgå, at deltagerens forælder/værge frit kan trække deres barn ud af undersøgelsen til enhver tid af en hvilken som helst grund, uden at det berører fremtidig pasning, uden at det påvirker deres juridiske rettigheder og uden forpligtelse til at angive årsagen til tilbagetrækningen. Deltageren og deres forældre/værger vil få så meget tid, som de ønsker, til at overveje informationen inden for rekrutteringsperioden, og mulighed for at spørge efterforskeren eller andre uafhængige parter for at beslutte, om de vil deltage i undersøgelsen. Skriftligt informeret samtykke/samtykke vil derefter blive indhentet, med yderligere opt-in-samtykke til blodprøve, ved hjælp af deltagernes forælder/værges daterede underskrift eller tommelfingeraftryk og daterede underskrift fra den person, der fremlagde og indhentede det informerede samtykke. Informationsark vil blive givet til børn i alderen 11-15 år på et sprog, de kan forstå. Den person, der indhenter samtykke, vil registrere informeret samtykke på samtykkeformularen for børn på 11 år og derover. Den person, der har indhentet samtykket, skal være passende kvalificeret og erfaren og have fået tilladelse til at gøre det af Principal Investigator (PI). En kopi af det underskrevne informerede samtykke vil blive givet til deltageren. Den originale underskrevne formular vil blive opbevaret på studiestedet. En tredjepart vil fungere som vidne for forælderen/værgen for at attestere, at oplysningerne i samtykkeerklæringen og enhver anden skriftlig information er præcist forklaret til og forstået af forælderen/værgen, og at informeret samtykke frit blev givet af forælderen/ værge. Vidnet vil også underskrive og datere samtykkeerklæringen.

Screening og berettigelsesvurdering Et informeret skriftligt samtykke vil blive indhentet efter bekræftelse af deltagerne ved at tjekke databasen. Efter korrekt samtykkeproces vil der blive taget en temperatur, og forældre vil blive spurgt om febernedsættende brug og tidspunkter for tidligere vaccination for at vurdere midlertidige udelukkelseskriterier. En kort sygehistorie vil blive taget, og berettigelse vil blive vurderet i forhold til inklusions- og eksklusionskriterier. Deltagere med midlertidige udelukkelseskriterier vil blive informeret og bedt om at vende tilbage 48 timer efter feberen er forsvundet eller 30 dage efter den sidste vaccination blev givet til gentagen vurdering og fornyet samtykke. Ugifte piger i alderen ≥12 til 15 år, hvis første dag i deres LMP er mere end 28 dage, eller som ikke kender datoen, hvor de sidst menstruerede ved fremlæggelse, vil blive bedt om at vende tilbage efter påbegyndelse af deres næste menstruation, til vaccination. Et medlem af undersøgelsesteamet vil indsamle/redigere demografiske oplysninger (inklusive alder og adresse) og deltagerkontaktoplysninger ved at screene case-rapportformularen (CRF). Efter afslutning af berettigelseskontrollen tildeles deltageren et klistermærke, som indeholder oplysninger om vaccinations-id og temperatur; disse vil blive brugt i vaccineansvarsloggen.

Vaccination Vaccinationsteamet vil til sidst kontrollere identifikationen og derefter administrere vaccinen. Efter vaccination vil oplysninger blive registreret i vaccinations-CRF. Hvis deltageren er inkluderet i immunogenicitetsundersøgelsen, vil en blodprøve blive taget af en passende uddannet medarbejder inden vaccination. Efter administration af undersøgelsesvaccinen vil deltagerne blive bedt om at vente mindst 30 minutter på eventuelle øjeblikkelige overfølsomhedsreaktioner eller andre bivirkninger (AE'er). Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skulle have været rådet til ikke at være gravide inden for tre måneder efter vaccinationen.

Investigational Medicinal Product (IMP) Oprenset Vi kapselpolysaccharid af Salmonella typhi konjugeret til tetanustoxoid som bærerprotein (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Handelsnavn: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Hver 0,5 ml vaccinedosis indeholder:

Oprenset Vi-kapselpolysaccharid af S.typhi 25 μg Konjugeret til tetanustoxoid (bærerprotein) 16 til 50 μg 2-Phenoxyethanol (som konserveringsmiddel) 2,50 mg Isotonisk bufferopløsning q.s. Vaccinen er pakket som et fyldt 2,5 ml 5-dosis hætteglas. Det vil blive administreret som en intramuskulær injektion, fortrinsvis i det anterolaterale aspekt af mellemlåret til yngre børn, eller overarmen til ældre børn med aseptiske forholdsregler.

Forsyning Vi-TCV-vaccinen (ZyVac® TCV) vil blive leveret af Zydus Lifesciences Limited.

Opbevaring Vi-TCV-undersøgelsesvaccinen vil blive opbevaret ved 2º til 8º C i et temperaturovervåget icddr,b-kølerum, når det ikke er i brug til daglige aktiviteter. Vaccinerne vil blive opbevaret i temperaturovervågede køleskabe eller kølebokse, når de bruges til daglige aktiviteter. Hvert hætteglas vil være mærket med en "vaccine vial monitor" (VVM); en temperaturfølsom prik, der giver en indikation af den kumulative varme, som hætteglasset har været udsat for. Den advarer slutbrugeren, når eksponering for varme sandsynligvis har nedbrudt vaccinen ud over et acceptabelt niveau og ikke bør anvendes.

Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved 2°C til 8°C. Må ikke fryses. Kassér, hvis den er frossen. Opbevares utilgængeligt for børn. Ryst forsigtigt før brug. Brug ikke vaccinen efter den udløbsdato, der er angivet på etiketten

Ansvarlighed for undersøgelsesvaccinen Vaccinerne vil blive sendt til en central lagerfacilitet i Bangladesh og passeret gennem tolden. Det vil derefter blive transporteret og distribueret til lokale vaccinationssteder, samtidig med at kølekæden opretholdes (med sigte på en temperatur mellem 2º-8ºC). Antallet af doser af undersøgelsesvacciner, der modtages, bruges og spildes, vil blive dokumenteret dagligt under undersøgelsen og kontrolleret ugentligt.

Bivirkninger efter immunisering Efter administration af undersøgelsesvaccinen vil deltagerne blive observeret nøje i mindst 30 minutter for eventuelle umiddelbare overfølsomhedsreaktioner eller andre bivirkninger (AE'er). Alle detaljer vil blive registreret i CRF.

Opfølgning på bivirkninger (dag 7, -1/+7):

En undergruppe på 600 deltagere vil blive udvalgt til aktiv overvågningsopfølgning og immunogenicitetsunderundersøgelsen. Et dagbogskort vil blive givet til hver deltager på vaccinationsdagen. Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk eller personligt efter syv dages vaccination til opfølgning og for at registrere eventuelle bivirkninger efter immunisering (AEFI). Udvælgelsen af ​​disse deltagere vil blive aldersstratificeret (6 måneder til <2 år, 2-4 år og 5-15 år) med en tildeling på 200 i hvert aldersstratum.

Forældre til deltagere, der ikke er med i denne undergruppe, vil blive opfordret til at gå til 'bivirkningsovervågningscellen' på Maniknagar feltkontoret, som vil have en læge og også tilgængelig på vagt 24 timer i døgnet for overvågning af bivirkninger gennem hele vaccinationsperioden + 7 dage.

Oplysningerne vil omfatte:

Mundtlig bekræftelse af samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Indberetning fra forælder/værge om uønskede hændelser i forbindelse med vaccination og brug af medicin efter vaccination.

Efter administration af TCV, opfordrede lokale AE'er (smerte, rødme, hævelse og induration) og opfordrede systemiske AE'er (feber, kvalme, opkastning, diarré, hovedpine1, utilpashed1, myalgi1, artralgi1, unormal gråd2, appetitløshed122 og døsighed (22) : gælder for personer i alderen ≥2 år; 2: gælder for forsøgspersoner <2 år)) vil blive registreret i 7 dage efter vaccination.

Uopfordrede (andre) bivirkninger vil blive registreret i 28 dage efter vaccination. Gentagelse af kontaktoplysninger og instruktioner om at deltage i Maniknagars feltkontor i tilfælde af feber (≥2 dage og/eller temperatur)

• 38°C ved præsentation).

Kausalitet

Forholdet mellem hver bivirkning og undersøgelsesmedicinen skal bestemmes af en medicinsk kvalificeret person i henhold til følgende definitioner:

Relateret: Der er mistanke om, at der er en sammenhæng mellem undersøgelsesvaccinen og AE (uden at bestemme omfanget af sandsynlighed); der er en rimelig mulighed for, at undersøgelsesvaccinen bidrog til AE

Ikke relateret: Der er ingen mistanke om, at der er en sammenhæng mellem undersøgelsesvaccinen og AE; der er andre mere sandsynlige årsager, og administration af undersøgelsesvaccinen mistænkes ikke for at have bidraget til AE-procedurerne for registrering af uønskede hændelser

Fra vaccination til dag 7 Efter administration af TCV, opfordrede lokale bivirkninger (smerte, rødme, hævelse og induration), opfordrede systemiske bivirkninger (feber, kvalme, opkastning, diarré, hovedpine1, utilpashed1, myalgi1, artralgi1, unormal gråd2, appetitløshed døsighed2 og irritabilitet2 (1: gælder for deltagere i alderen ≥2 år; 2: gælder for deltagere <2 år)) i 7 dage efter vaccination. Uopfordrede (andre) bivirkninger vil blive registreret i 28 dage efter vaccination.

For injicerbare vacciner omfatter de lokale tegn og symptomer, der skal dokumenteres, normalt som et minimum smerter, rødme og hævelse på injektionsstedet i alle aldersgrupper. Måleapparater af forskellige typer kan bruges til at registrere omfanget af rødme og hævelse. Feber vil blive dokumenteret ved hjælp af digitale termometre og aksillær temperatur vil blive bestemt. For subjektive symptomer (f.eks. træthed og myalgi) vil følgende scoringssystem blive overvejet.

Alle uønskede hændelser relateret til vaccination, som bedømt af en medicinsk kvalificeret investigator, der forekommer i løbet af de første 7 dage efter vaccination, som observeres af undersøgelsesteamet/investigator eller rapporteres af deltagerens forælder/værge, vil blive registreret på CRF. Oplysningerne vil blive indsamlet både passivt og aktivt.

For aktiv overvågning af en delmængde på 600 deltagere vil der aktivt blive indsamlet oplysninger via telefonopkald eller hjemmebesøg. Forældre til deltagere, der ikke er med i denne undergruppe, vil blive opfordret til at gå til 'Bivirkningsovervågningscellen' på Maniknagars feltkontor, som vil have en læge og også tilgængelig på vagt 24 timer i døgnet for overvågning af bivirkninger gennem hele vaccinationsperioden + 7 dage.

Følgende oplysninger vil blive registreret: beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af relation til undersøgelsesmedicin og truffet handling. Opfølgningsoplysninger bør gives efter behov.

Alvoren af ​​hændelser vil blive vurderet på følgende skala: 1 = mild, 2 = moderat, 3 = svær, 4 = potentielt livstruende

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) observeret af efterforskerne, medlemmer af undersøgelsesteamet eller rapporteret af forælderen/værgen vil blive registreret på CRF'er.

I løbet af undersøgelsesperioden vil Alvorlige bivirkninger (SAE'er), som bedømt af en medicinsk kvalificeret investigator, observeret af investigator eller medlemmer af undersøgelsesteamet, eller rapporteret af forælder/værge, blive registreret på CRF. Følgende oplysninger vil blive registreret: beskrivelse, dato for start og slutdato, sværhedsgrad, vurdering af relation til undersøgelsesmedicin og truffet handling. Opfølgningsoplysninger bør gives efter behov. Alle SAE'er vil blive registreret i CRF'erne i hele undersøgelsens varighed. Deltagere med SAE'er vil blive fulgt af en medicinsk kvalificeret investigator, enten indtil løsningen eller hændelsen anses for stabil.

Rapporteringsprocedurer for alvorlige uønskede hændelser Formularerne udviklet af icddr,b institutional review board (IRB) vil blive brugt til at rapportere alle SAE'er.

Alle SAE'er, der forekommer inden for de 6 måneder efter vaccinationsadministration, vil blive rapporteret til Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet for Drug Administration (DGDA), PI og de andre undersøgelsesforskere inden for 24 timer efter, at stedets undersøgelsesteam er blevet til. opmærksom på begivenheden. En mere detaljeret rapportformular vil blive udfyldt og sendt inden for den korteste periode af den indledende rapport til alle parter nævnt ovenfor. Yderligere og yderligere efterspurgt information (opfølgning eller rettelser til den oprindelige sag) vil blive beskrevet i de efterfølgende sikkerhedsrapportformularer. Alle SAE'er skal rapporteres til studiesponsoren inden for 7 dage. Sammenfattende rapporter vil blive indsendt til icddr,b IRB og DGDA ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Indikation for febernedsættende og analgetika Antipyretika vil blive brugt i tilfælde af feber (aksillær temperatur >38◦C/100,4◦F eller føles varm at røre ved) efter vaccination. Analgetika vil blive brugt i tilfælde af smerter eller ubehag efter vaccination.

Sikkerhedsovervågningsudvalg En DSMB vil også blive dannet til at overvåge sikkerhedskomponenten i undersøgelsen. DSMB-medlemmerne vil ikke på nogen måde være involveret i undersøgelsen. Derudover vil en læge med relevant undersøgelsesrelateret eller terapeutisk ekspertise blive identificeret som en uafhængig sikkerhedsmonitor (ISM). ISM vil ikke være en efterforsker for denne undersøgelse. Under alle omstændigheder vil den identificerede ISM blive bedt om at udføre en uafhængig vurdering af det barn, der er udsat for bivirkninger. Vurderingsdetaljerne vil blive rapporteret til PI og DSMB.

Graviditetsopfølgning Opfølgning på graviditetsresultater vil blive udført for alle gifte piger, der under rutineopfølgningen identificeres som enten gravide på vaccinationstidspunktet eller som bliver gravide inden for tre måneder efter vaccination. Denne opfølgning vil omfatte månedlige besøg indtil slutningen af ​​graviditeten, hvor den endelige kontakt finder sted efter fødslen eller graviditetsresultatet. Fra den ottende svangerskabsmåned vil yderligere ugentlige opfølgninger blive udført via telefonopkald. Vi vil registrere graviditetsrelateret information, idet vi betragter det som en medicinsk vigtig begivenhed.

Immunogenicitetsundersøgelse En undergruppe på 600 deltagere vil blive tilmeldt immunogenicitetsunderundersøgelsen og vil have yderligere tre ansigt-til-ansigt opfølgningsbesøg på feltkontoret efter en måned (D30/+7 dage), efter 6 måneder ( D180+/-14 dage), og et år (D365+/-30 dage) efter vaccination. De første 200 deltagere fra hvert aldersstratum (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år), som giver deres samtykke, vil blive udvalgt og indskrevet til immunogenicitetsunderundersøgelsen.

Ved disse yderligere besøg vil følgende procedurer blive udført:

Bekræftelse af fortsat deltagelse i undersøgelsen Indsamling af blod (3 ml i 6 måneder til 4 år og 5 ml i 5 til 15 år) Bekræftelse af kontaktoplysninger og gentagelse af instruktioner om at møde op til sundhedsfaciliteterne i tilfælde af feber i ≥2 dage og/ eller temperatur ≥38°C ved præsentation.

Ovenstående information vil blive registreret i immunogenicitets-CRF. Forældre/værger til deltagere, der er tilmeldt immunogenicitetsundersøgelsen, vil få oplysninger om opfølgningsaftalen.

Overvågning for enterisk feber Overvågning for enterisk feber vil blive foretaget på Maniknagars feltkontor og Mugda Medical College og Hospital for alle aldersberettigede (fra 6 måneder til 15 år) beboere, der er registreret på basislinjelisten. Deltagere med en subjektiv historie på ≥2 dages feber og/eller en temperatur på ≥38°C ved præsentationen vil blive optaget i overvågningen. En blodprøve (3 ml) vil blive indsamlet til mikrobiologisk dyrkning. Deltagerne vil modtage passende klinisk ledelse. Bloddyrkningspositive patienter vil blive besøgt i hjemmet for at bekræfte deres identitet, og indsamle information om deres sygdom, og patienter vil blive bedt om at besøge feltkontoret, hvis deres tilstand ikke er forbedret. Behandlingen vil blive justeret efter behov, baseret på laboratorieundersøgelser.

Undersøgelsespersonale vil med jævne mellemrum besøge husstande, som er inkluderet i baseline-listen, for at minde dem om at søge behandling på Maniknagars feltkontor, hvis deres børn (både vaccinerede og ikke-vaccinerede) udvikler feber.

Berettigelseskriterier for optagelse i den passive overvågning

Deltageroplysninger, tilgængelige i registreringsdatabasen. Forælder/værge er villig og kompetent til at give informeret samtykke. For deltagere i alderen 11 til 15 år vil informeret samtykke også blive betragtet som deltagere fra undersøgelsesområdet, som oplevede feber, der varede i ≥2 dage og/eller temperatur ≥38°C ved præsentation. Deltagere i alderen 6 måneder til 15 år den første dag vaccinationskampagnen

Laboratorieprocedurer

Passive overvågningsprøver Mikrobiologisk dyrkning af blodprøver indsamlet fra tilmeldte deltagere vil blive udført ved hjælp af BACTEC eller BacT/ALERT systemer i icddr,b klinisk mikrobiologi, immunologi og molekylær diagnostisk laboratorium. Bloddyrkningsmetodens sensitivitet og specificitet er henholdsvis 59 % og 100 %. Organismer fra de mistænkte kolonier vil blive identificeret ved de biokemiske test, og den endelige identifikation vil blive foretaget ved objektglasagglutinationstest med Salmonella-specifikke antisera (Denka Sieken, Tokyo, Japan). Mønstret for antibiotikafølsomhed for Salmonella Typhi og Salmonella Paratyphi, der forårsager enterisk feber, vil blive vurderet ved diskdiffusionsmetoden på en Mueller-Hinton-agarplade med Oxoid-skiver indeholdende ampicillin, cotrimoxazol, chloramphenicol, azithromycin, ceftriaxon, ciprolidcefiximsyre, og nazifloxacin. . Proceduren vil blive udført efter GCP-retningslinjer og standarddriftsprocedurer. Resultaterne af disse tests vil blive registreret i deltager-CRF. Den isolerede stamme vil blive bevaret på Slimhindeimmunologi- og Vaccinologisk Laboratorium til yderligere analyse.

Immunogenicitetsundersøgelsesprøver Blodprøver taget til immunogenicitetsunderundersøgelsen vil blive transporteret til icddr,b laboratoriet dagligt. Prøverne vil blive behandlet og opbevaret af uddannet undersøgelsespersonale efter standard operationsprocedurer (SOP). Serumet/plasmaet vil blive opbevaret og brugt til at måle anti-Vi-IgG-antistoffet ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kit (VaccZyme, The Binding Site). Denne analyse vil blive udført i henhold til producentens instruktioner. Laboratorieprocesser vil blive udført på Slimhindeimmunologi- og Vaccinologisk Laboratorium på icddr,b.

Udmeldelse af deltagere Deltageres forældre/værger kan til enhver tid trække samtykke tilbage. Investigator kan også afbryde en deltager fra undersøgelsen til enhver tid, hvis investigator anser det for nødvendigt af en eller anden grund, herunder: Uegnethed (enten opstået under undersøgelsen eller retrospektivt er blevet overset ved screening) Signifikant protokolafvigelse Betydelig manglende overholdelse af behandlingsregimen eller undersøgelseskrav En uønsket hændelse eller sygdomsprogression, der resulterer i manglende evne til fortsat at overholde undersøgelsesprocedurer og opfølgning

Afhængigt af hvilke aspekter deltagerne ønsker at trække sig fra, vil tilbagetrækningen medføre, at eventuelle opfølgende opkald, besøg eller blodprøver afbrydes (alt efter hvad der er relevant for undergruppen). Der kræves ingen yderligere behandling i undersøgelsen, så der skal ikke foretages yderligere handlinger. Deltageres forældre/værger vil have valget, når de trækker sig, kun at trække sig fra aktive undersøgelsesprocedurer (opfølgende opkald og besøg), men forblive i passiv overvågning for det primære resultat (hvilket giver os adgang til deres hospitalsjournaler og blodprøveresultater) , eller trække dig fra al studiekontakt. Data og blodprøver indsamlet før tidspunktet for deltagerens tilbagetrækning vil blive opbevaret og analyseret som en del af undersøgelsens data. En deltager, der trækker sig fra undersøgelsen, har mulighed for at engagere sig igen på et senere tidspunkt, hvis de vælger at gøre det. Alle deltagere, der trækker sig fra undersøgelsen, vil få information om, hvordan de kan genindgå i undersøgelsen, hvis de vælger det. Årsager til at trække sig ud af undersøgelsen, hvis kendt, vil blive registreret i deltagerens CRF.

Kildedokumentation Hver deltager vil have en komplet kildedokumentation af optegnelser, herunder CRF, laboratorierapporter og testresultater for hele undersøgelsesperioden.

Datastyring Efterforskerne vil udfylde indholdet af deltagernes CRF'er, og alle undersøgelsesdata vil blive registreret direkte i et elektronisk datafangst (EDC) system (f.eks. Octalsoft). Elektroniske enheder og papirkopier af CRF'er vil blive brugt til at indsamle og registrere data. Data vil blive indsamlet online og uploadet til en cloud-server regelmæssigt, når elektroniske enheder bringes tilbage til det centrale feltkontor, og pålideligt internet er tilgængeligt. Papir-CRF'er (pCRF'er) vil også være tilgængelige som backup, i tilfælde af afbrydelse af online dataindsamling, vil pCRF'er blive brugt til at indsamle data og data vil derefter blive lagt ind i EDC-systemet, når det er muligt.

Basislinjedata vil blive indsamlet offline på en elektronisk enhed med en internt designet Android-applikationsdatabase SQLite og SQL Server. Systemet vil have nogle logiske kontroller indbygget i systemet, og det vil blive kontrolleret, før det gemmes på serveren. Data vil blive kontrolleret med jævne mellemrum ved hjælp af SQL-scripts for at opdage fejl. Fejl vil blive rettet af brugeren og overført til serveren igen. Et revisionsspor for korrektion vil altid være tilgængeligt i systemet efter korrektion af data. Dataadministrationspersonale opbevarer regelmæssigt sikkerhedskopier fra SQL-serverdatabasen og gemmer sikkerhedskopien på den stationære, bærbare computer og andre flytbare enheder.

Alle andre CRF'er vil blive designet og vedligeholdt på EDC-systemet, kaldet Octalsoft, en sikker webapplikation til opbygning og styring af online undersøgelser og databaser. Kvalitetskontrol af systemet vil blive udført med jævne mellemrum. Både EDC-systemet (CRF-data) og internt designet Android-applikation vil bruge en relationsdatabase via en sikker webgrænseflade med datatjek anvendt under dataindtastning for at sikre datakvaliteten.

Alle deltagere vil blive identificeret med et unikt forsøgsspecifikt antal og/eller koder; dette vil ikke omfatte nogen identificerbar information. Nogle personlige oplysninger vil blive gemt på Android-applikationen designet af icddr,b. Kun site research-medarbejdere og sponsordataadministratorer vil have adgang til at se de personlige oplysninger.

Prøvepersonale vil have adgang til både den internt designede Android-applikation og Octalsoft via et unikt brugernavn og adgangskode. Hver forsøgsmedarbejder vil have et passende niveau af adgang til CRF'er og indsamlede data i henhold til deres roller og ansvar i forsøget.

Alle deltagerdata vil blive gemt og vedligeholdt på lokale servere i icddr,b som nævnt ovenfor under forsøgets varighed. Anonymiserede data vil blive delt med sponsoren i Indien. Ved afslutningen af ​​forsøget vil alle individuelt identificerbare data blive fjernet, og fuldstændigt anonymiserede data vil blive opbevaret til yderligere analyse.

Beregning af prøvestørrelse og -resultat En prøvestørrelse på 515 (103 tilfælde og 412 kontroller) vil være påkrævet i denne case-kontrol test-negative designundersøgelse, der antager vaccineeffektivitet på 80 %, vaccinedækning på 65 % i den aldersberettigede målgruppe ( 6 måneder til 15 år), 4 kontroller pr. sag, præcisionsbredde på ± 10% (20%) og type 1 fejlrate på 0,05. I betragtning af incidensraten for tyfusfeber på 230 pr. 100.000 personår blandt den ikke-vaccinerede befolkning i alderen 6 måneder til 15 år, er måltallet for vaccinationer ~60.000.

For at nå målet for antallet af vaccinerede i alderen 6 måneder til 15 år, der repræsenterer ~31% af den samlede befolkning), vil de nødvendige aldersberettigede børn og befolkning i alle aldersgrupper være henholdsvis ~92.000 og ~297.000.

Statistisk analyse Til evaluering af vaccinebeskyttelse vil der blive brugt en betinget logistisk regressionsmodel, som tager matchet case-kontrol status i betragtning som udfaldet og vaccinationsstatus og udvalgte kovariater som uafhængige variabler, idet manglende modtagelse af vaccine tages som referencekategori til vurdering af vaccine beskyttelse. Oddsratio for sammenhængene mellem vaccination og tyfusfeber vil blive estimeret ved eksponentiering af koefficienten for vaccination fra den tilpassede model, og standardfejlen for koefficienten vil blive brugt til at beregne 95 % konfidensintervaller for den estimerede effekt. Beskyttelseseffektivitet vil blive beregnet som [(1 - oddsforhold) X 100 %]. Tærsklen for statistisk signifikans vil blive betragtet som P <0,05.

Analyse af immunogenicitet og sikkerhedsdata Geometric Mean Titre (GMT) og serokonverteringsrate (≥4 gange stigning af anti-Vi-IgG antistoftiter induceret på dag 30 sammenlignet med dag 0 før vaccination) af anti-Vi-IgG antistoftiter vil være beregnet. Analyse af kovarians vil blive brugt til at justere for ubalancer i baseline titre.