Étude ZyVac-TCV au Bangladesh

Il s'agira d'une étude d'efficacité de phase III du vaccin conjugué contre la typhoïde (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). L'étude sera menée dans une population de cohorte fermée d'enfants âgés de 6 mois à 15 ans résidant dans une zone géographique sélectionnée à Dhaka, au Bangladesh, en utilisant une conception à test négatif (TND). Le TND est un type particulier d’étude cas-témoins incluant des témoins qui se présentent avec des signes et symptômes similaires (à ceux des cas) dans les mêmes établissements de santé. Les personnes atteintes de la maladie d'intérêt sont testées avec un test de laboratoire dans lequel les individus dont le test est positif et négatif sont considérés respectivement comme des cas et des témoins.

Hypothèse:

Le vaccin conjugué typhoïde Vi-polysaccharide sera efficace pour prévenir la fièvre typhoïde chez les enfants bangladais.

Objectifs spécifiques

Objectif principal :

Évaluer l'efficacité du vaccin conjugué contre la typhoïde (TCV) contre la fièvre typhoïde confirmée par hémoculture en utilisant la conception à test négatif

Objectif secondaire :

Évaluer l'efficacité du vaccin conjugué contre la typhoïde (TCV) contre la fièvre typhoïde confirmée par hémoculture, stratifiée par groupes d'âge (6 mois à <2 ans, 2 à 4 ans, 5 à 15 ans) Évaluer l'efficacité du vaccin conjugué contre la typhoïde (TCV) ) contre la fièvre typhoïde confirmée par hémoculture stratifiée selon la période de suivi (premier et deuxième six mois) après la vaccination Pour déterminer l'immunogénicité du TCV dans un sous-ensemble de participants, stratifié par groupes d'âge (6 mois à <2 ans, 2 à 4 ans, 5 à 15 ans)

Zone d'étude L'étude sera menée dans les quartiers 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 et 72 de Dhaka South City Corporation, couvrant une superficie d'environ 10,33 km2. Aucune campagne TCV n’a été menée dans cette zone. Selon le recensement de la population et des logements de 2022, la population totale dans la zone de chalandise géographique sélectionnée est d'environ 465 000 habitants avec des ménages d'environ 122 000 personnes. La proportion d'hommes est de 54 pour cent et la taille moyenne des ménages est d'environ 3,8 personnes. En supposant qu'environ 20 % de la population est âgée de 6 mois à 15 ans, le nombre attendu d'enfants éligibles est d'environ 92 000.

Cartographie de base Une carte de la zone d'étude sera créée sur la base d'images satellite géoréférencées open source (source : Esri, Maxar, Earthstar Geographics et la communauté des utilisateurs du système d'information géographique (SIG). L'image satellite de la zone d'étude sera imprimée en la séparant en plusieurs petits morceaux et fournie à l'équipe de terrain pour la collecte des données. Au cours de ce processus, l'équipe de terrain visitera toute la zone selon la carte et dessinera la structure/le bâtiment, la route et d'autres caractéristiques géographiques saillantes dans les images imprimées. Un numéro d'identification unique du système d'information géographique (SIG) sera attribué à tous les bâtiments/structures et soumis à l'équipe SIG pour développer les données vectorielles numériques (entités ponctuelles, linéaires et polygonales). Les données numériques des coordonnées x et y du centroïde de la structure/du bâtiment (entité polygonale) seront utilisées pour représenter les valeurs de coordonnées du monde réel ou les valeurs du système de positionnement global (GPS).

Liste de référence Tous les ménages de la zone d'étude se verront attribuer un numéro d'identification unique et tous les membres du ménage seront recensés. Des informations sur les enfants éligibles en fonction de l'âge, notamment leur nom, leur âge, leur sexe, leur date de naissance et le nom des parents, seront obtenues. De plus, le nom du chef de famille, l'adresse et le numéro de téléphone portable des ménages seront collectés. L'ID SIG précédemment attribué sera incorporé dans le formulaire de liste de référence et la structure nouvellement identifiée sera mise à jour dans la base de données SIG. Nous prendrons des photos des actes de naissance ou des cartes nationales de vaccination pour confirmer l'âge des participants si disponibles. Le consentement verbal sera fourni soit par le chef de famille, soit par un informateur clé.

Carte de participant pour les enfants potentiellement éligibles à la vaccination Après avoir préparé la liste de base, nous identifierons les participants éligibles par âge (6 mois à 15 ans). Ensuite, nous préparerons des cartes de participant pour tous les enfants éligibles qui seront fournies avant la vaccination. Il y aura un numéro d'identification unique sur la carte du participant qui sera utilisé lors de la vaccination. Une liste principale des participants éligibles potentiels sera préparée.

Vaccination

Critères d’exclusion temporaire de la vaccination :

Les participants seront temporairement exclus de la vaccination si, au moment de la vaccination, l'une des conditions suivantes s'applique :

Réception de tout autre vaccin au cours des 30 derniers jours Température actuelle d'au moins 38 °C ou fièvre signalée dans les 24 heures précédant la vaccination Utilisation d'antipyrétiques dans les 4 heures précédant la vaccination Filles célibataires âgées de ≥ 12 à 15 ans dont le premier jour de vaccination leurs dernières règles (LMP) remontent à plus de 28 jours ou qui ne connaissent pas la date de leurs dernières règles lors de leur présentation

Si ces conditions s'appliquent, le participant sera temporairement exclu de la vaccination jusqu'à ce que les critères d'exclusion temporaire ne s'appliquent plus. Attention, pour les enfants ayant une fièvre supérieure à 38 °C, cela doit être effectué au minimum 48 heures après la disparition de la fièvre. Les filles célibataires âgées de ≥12 à 15 ans dont le premier jour de leur LMP dure plus de 28 jours ou qui ne connaissent pas la date de leurs dernières règles lors de leur présentation seront priées de revenir après le début de leurs prochaines règles pour se faire vacciner. Une réévaluation sera effectuée pour garantir que ces critères d’exclusion temporaire n’existent plus.

Vérification des enfants potentiellement éligibles Tous les ménages qui ont des enfants d'âge éligible seront invités à se rendre au centre de vaccination le plus proche. Si l'acte de naissance ou la carte nationale de vaccination d'un participant n'ont pas été fournis lors de la liste de référence, nous informerons ses parents ou tuteurs de les apporter pendant la vaccination. Après l'arrivée au centre de vaccination, le participant et l'identifiant de vaccination seront vérifiés avec la base de données du listing et la liste principale. Ensuite, le dépistage sera effectué selon des critères d'inclusion/exclusion.

Consentement éclairé La dernière version approuvée du consentement/assentiment éclairé écrit sera présentée au parent/tuteur du participant dans la langue locale détaillant au moins la nature exacte de l'étude, ce qu'elle impliquera pour le participant, les implications et les contraintes du protocole, les effets secondaires connus et les risques liés à la participation. Il sera clairement indiqué que le parent/tuteur du participant est libre de retirer son enfant de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit, sans préjudice des soins futurs, sans affecter ses droits légaux et sans obligation de donner la raison du retrait. Le participant et ses parents/tuteurs auront autant de temps qu'ils le souhaitent pour examiner les informations, pendant la période de recrutement, et auront la possibilité d'interroger l'enquêteur ou d'autres parties indépendantes pour décider s'ils participeront à l'étude. Un consentement/assentiment éclairé écrit sera ensuite obtenu, avec un consentement optionnel supplémentaire pour l'échantillon de sang, en utilisant la signature datée ou l'empreinte digitale du parent/tuteur des participants et la signature datée de la personne qui a présenté et obtenu le consentement éclairé. Des fiches d'information seront remises aux enfants âgés de 11 à 15 ans dans une langue qu'ils comprennent. La personne obtenant le consentement enregistrera son consentement éclairé sur le formulaire de consentement, pour les enfants âgés de 11 ans et plus. La personne qui a obtenu le consentement doit être dûment qualifiée et expérimentée et avoir été autorisée à le faire par le chercheur principal (PI). Une copie du consentement éclairé signé sera remise au participant. Le formulaire original signé sera conservé sur le site d'étude. Un tiers agira en tant que témoin pour le parent/tuteur pour attester que les informations contenues dans le formulaire de consentement et toute autre information écrite ont été expliquées avec précision et comprises par le parent/tuteur et que le consentement éclairé a été librement donné par le parent/tuteur. tuteur. Le témoin signera et datera également le formulaire de consentement.

Dépistage et évaluation de l'éligibilité Un consentement écrit éclairé sera obtenu après confirmation des participants en vérifiant la base de données. Après un processus de consentement approprié, une température sera prise et les parents seront interrogés sur l'utilisation d'antipyrétiques et les horaires de vaccination précédente pour évaluer les critères d'exclusion temporaires. Un bref historique médical sera pris et l'éligibilité sera évaluée par rapport aux critères d'inclusion et d'exclusion. Les participants avec des critères d'exclusion temporaires seront informés et invités à revenir 48 heures après la disparition de la fièvre ou 30 jours après la dernière vaccination a été administrée pour une nouvelle évaluation et un nouveau consentement. Les filles célibataires âgées de ≥12 à 15 ans dont le premier jour de leur LMP dure plus de 28 jours ou qui ne connaissent pas la date de leurs dernières règles lors de leur présentation seront priées de revenir après le début de leurs prochaines règles, pour se faire vacciner. Un membre de l'équipe d'étude collectera/modifiera les informations démographiques (y compris l'âge et l'adresse) et les coordonnées des participants en sélectionnant le formulaire de rapport de cas (CRF). Une fois la vérification d'éligibilité terminée, une vignette sera attribuée au participant qui comprend les informations sur l'identifiant de vaccination et la température ; ceux-ci seront utilisés dans le journal de responsabilisation en matière de vaccins.

Vaccination L'équipe de vaccination vérifiera enfin l'identification puis administrera le vaccin. Après la vaccination, les informations seront enregistrées dans le CRF de vaccination. Si le participant est inclus dans l'étude d'immunogénicité, un échantillon de sang sera prélevé par un membre du personnel dûment formé avant la vaccination. Après l'administration du vaccin à l'étude, les participants seront invités à attendre au moins 30 minutes pour toute réaction d'hypersensibilité immédiate ou tout autre événement indésirable (EI). Il aurait dû être conseillé aux participantes en âge de procréer de ne pas être enceintes dans les trois mois suivant la vaccination.

Médicament expérimental (IMP) Polysaccharide capsulaire Vi purifié de Salmonella typhi conjugué à l'anatoxine tétanique comme protéine porteuse (vaccin conjugué contre la typhoïde Vi I.P.). Nom commercial : ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Chaque dose de vaccin de 0,5 ml contient :

Polysaccharide Vi-capsulaire purifié de S.typhi 25 µg Conjugué à l'anatoxine tétanique (protéine porteuse) 16 à 50 µg 2-Phénoxyéthanol (comme conservateur) 2,50 mg Solution tampon isotonique q.s. Le vaccin est conditionné sous forme de flacon prérempli de 2,5 ml à 5 ​​doses. Il sera administré par injection intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale du milieu de la cuisse pour les enfants plus jeunes, ou dans le haut du bras pour les enfants plus âgés, avec des précautions aseptiques.

Approvisionnement Le vaccin Vi-TCV (ZyVac® TCV) sera fourni par Zydus Lifesciences Limited.

Stockage Le vaccin de l'étude Vi-TCV sera conservé entre 2 ° et 8 ° C dans une chambre froide icddr, b à température contrôlée, lorsqu'il n'est pas utilisé pour les activités quotidiennes. Les vaccins seront conservés dans des réfrigérateurs ou des glacières à température contrôlée, lorsqu'ils seront utilisés pour les activités quotidiennes. Chaque flacon sera étiqueté avec un « moniteur de flacon de vaccin » (VVM) ; un point sensible à la température qui fournit une indication de la chaleur cumulée à laquelle le flacon a été exposé. Il avertit l'utilisateur final lorsque l'exposition à la chaleur est susceptible d'avoir dégradé le vaccin au-delà d'un niveau acceptable et ne doit pas être utilisé.

Précautions particulières de conservation A conserver entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Jeter s’il est congelé. Tenir hors de portée des enfants. Agiter doucement avant utilisation. Ne pas utiliser le vaccin après la date de péremption indiquée sur l'étiquette

Responsabilité du vaccin à l'étude Les vaccins seront expédiés vers une installation de stockage centrale au Bangladesh et passés par la douane. Il sera ensuite transporté et distribué vers les sites de vaccination locaux tout en maintenant la chaîne du froid (en visant une température comprise entre 2° et 8° C). Le nombre de doses de vaccins à l'étude qui sont reçues, utilisées et gaspillées seront documentées quotidiennement pendant l'étude et vérifiées chaque semaine.

Événements indésirables suivant la vaccination Après l'administration du vaccin à l'étude, les participants seront observés de près pendant au moins 30 minutes pour toute réaction d'hypersensibilité immédiate ou tout autre événement indésirable (EI). Tous les détails seront enregistrés dans le CRF.

Suivi des événements indésirables (Jour 7, -1/+7) :

Un sous-ensemble de 600 participants sera sélectionné pour le suivi de surveillance active et la sous-étude d'immunogénicité. Une fiche agenda sera remise à chaque participant le jour de la vaccination. Les participants seront contactés par téléphone ou en personne après sept jours de vaccination pour un suivi et pour enregistrer tout événement indésirable suivant la vaccination (AEFI). La sélection de ces participants sera stratifiée par âge (6 mois à <2 ans, 2-4 ans et 5-15 ans) avec une allocation de 200 dans chaque tranche d'âge.

Les parents des participants ne faisant pas partie de ce sous-ensemble seront encouragés à se rendre à la « cellule de surveillance des événements indésirables » du bureau extérieur de Maniknagar, qui disposera d'un médecin et sera également disponible de garde 24 heures sur 24 pour la surveillance des événements indésirables tout au long de la période de vaccination. + 7 jours.

Les informations comprendront :

Reconfirmation verbale du consentement à la participation à l'étude. Rapport du parent/tuteur sur les événements indésirables liés à la vaccination et à l'utilisation de médicaments après la vaccination.

Après administration de TCV, les EI locaux sollicités (douleur, rougeur, gonflement et induration) et les EI systémiques sollicités (fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, maux de tête1, malaise1, myalgie1, arthralgie1, pleurs anormaux2, perte d'appétit2, somnolence2 et irritabilité2 (1 : applicable aux sujets âgés de ≥2 ans ; 2 : applicable aux sujets âgés de <2 ans)) sera enregistré pendant 7 jours après la vaccination.

Les (autres) EI non sollicités seront enregistrés pendant 28 jours après la vaccination. Réitération des coordonnées et consignes de présence au bureau extérieur de Maniknagar en cas de fièvre (≥2 jours et/ou température

• 38°C à la présentation).

Causalité

La relation entre chaque événement indésirable et le médicament à l'étude doit être déterminée par une personne médicalement qualifiée selon les définitions suivantes :

Connexe : On soupçonne qu'il existe une relation entre le vaccin à l'étude et l'EI (sans déterminer l'étendue de la probabilité) ; il existe une possibilité raisonnable que le vaccin à l'étude ait contribué à l'EI

Sans rapport : il n'y a aucune suspicion d'une relation entre le vaccin à l'étude et l'EI ; il existe d'autres causes plus probables et l'administration du vaccin à l'étude n'est pas soupçonnée d'avoir contribué à l'EI. Procédures d'enregistrement des événements indésirables

De la vaccination jusqu'au jour 7. Après administration du TCV, EI locaux sollicités (douleur, rougeur, gonflement et induration), EI systémiques sollicités (fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, maux de tête1, malaise1, myalgie1, arthralgie1, pleurs anormaux2, perte d'appétit2, somnolence2 et irritabilité2 (1 : applicable aux participants âgés de ≥2 ans ; 2 : applicable aux participants âgés de <2 ans)) pour 7 jours après la vaccination. Les (autres) EI non sollicités seront enregistrés pendant 28 jours après la vaccination.

Pour les vaccins injectables, les signes et symptômes locaux à documenter comprennent généralement, au minimum, une douleur, une rougeur et un gonflement au site d’injection dans tous les groupes d’âge. Des appareils de mesure de différents types peuvent être utilisés pour enregistrer l’étendue de la rougeur et de l’enflure. La fièvre sera documentée à l'aide de thermomètres numériques et la température axillaire sera déterminée. Pour les symptômes subjectifs (par exemple, fatigue et myalgie), le système de notation suivant sera pris en compte.

Tous les événements indésirables liés à la vaccination, jugés par un enquêteur médicalement qualifié, survenant au cours des 7 premiers jours suivant la vaccination et observés par l'équipe d'étude/l'enquêteur ou signalés par le parent/tuteur du participant, seront enregistrés sur le CRF. Les informations seront collectées à la fois passivement et activement.

Pour la surveillance active d'un sous-ensemble de 600 participants, les informations seront activement collectées via des appels téléphoniques ou des visites à domicile. Les parents des participants ne faisant pas partie de ce sous-ensemble seront encouragés à se rendre à la « Cellule de surveillance des événements indésirables » du bureau extérieur de Maniknagar, qui disposera d'un médecin et sera également disponible de garde 24 heures sur 24 pour la surveillance des événements indésirables tout au long de la période de vaccination. + 7 jours.

Les informations suivantes seront enregistrées : description, date de début et de fin, gravité, évaluation du lien avec le médicament à l'étude et mesures prises. Des informations de suivi doivent être fournies si nécessaire.

La gravité des événements sera évaluée sur l'échelle suivante : 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave, 4 = potentiellement mortel.

Tous les événements indésirables graves (EIG) observés par les enquêteurs, les membres de l'équipe d'étude ou signalés par le parent/tuteur seront enregistrés sur les CRF.

Tout au long de la période d'étude, les événements indésirables graves (EIG), jugés par un enquêteur médicalement qualifié, observés par l'investigateur ou les membres de l'équipe d'étude, ou signalés par le parent/tuteur, seront enregistrés sur le CRF. Les informations suivantes seront enregistrées : description, date de début et de fin, gravité, évaluation du lien avec le médicament à l'étude et mesures prises. Des informations de suivi doivent être fournies si nécessaire. Tous les EIG seront enregistrés dans les CRF, pendant toute la durée de l'étude. Les participants présentant des EIG seront suivis par un enquêteur médicalement qualifié jusqu'à la résolution ou jusqu'à ce que l'événement soit considéré comme stable.

Procédures de déclaration des événements indésirables graves Les formulaires développés par le comité d'examen institutionnel (IRB) de l'icddr,b seront utilisés pour signaler tous les EIG.

Tous les EIG survenant dans les 6 mois suivant l'administration du vaccin seront signalés au Data Safety Monitoring Board (DSMB), à la Direction générale de l'administration des médicaments (DGDA), au chercheur principal et aux autres enquêteurs de l'étude dans les 24 heures suivant la nomination de l'équipe d'étude du site. au courant de l'événement. Un formulaire de rapport plus détaillé sera complété et envoyé dans les plus brefs délais suivant le rapport initial, à toutes les parties mentionnées ci-dessus. Les informations supplémentaires et demandées (suivi ou corrections du cas d'origine) seront détaillées dans les formulaires de rapport de sécurité ultérieurs. Tous les EIG doivent être signalés au promoteur de l'étude dans les 7 jours. Des rapports de synthèse seront soumis à l'icddr,b IRB et à la DGDA à la fin de l'étude.

Indication des antipyrétiques et analgésiques Les antipyrétiques seront utilisés en cas de fièvre (température axillaire >38◦C/100,4◦F ou est chaud au toucher) après la vaccination. Des analgésiques seront utilisés en cas de douleur ou d'inconfort après la vaccination.

Comité de suivi de la sécurité Un DSMB sera également formé pour superviser le volet sécurité de l'étude. Les membres du DSMB ne seront en aucun cas impliqués dans l’étude. De plus, un médecin possédant une expertise pertinente liée à l'étude ou thérapeutique sera identifié en tant que moniteur de sécurité indépendant (ISM). L'ISM ne sera pas un enquêteur pour cette étude. Dans tous les cas, il sera demandé à l'ISM identifié de procéder à une évaluation indépendante de l'enfant présentant des événements indésirables. Les détails de l'évaluation seront communiqués au PI et au DSMB.

Suivi de la grossesse Un suivi des issues de grossesse sera effectué pour toutes les filles mariées identifiées lors du suivi de routine comme étant soit enceintes au moment de la vaccination, soit devenant enceintes dans les trois mois suivant la vaccination. Ce suivi comprendra des visites mensuelles jusqu'à la fin de la grossesse, le dernier contact ayant lieu après l'accouchement ou l'issue de la grossesse. À partir du huitième mois de gestation, des suivis hebdomadaires supplémentaires seront effectués via des appels téléphoniques. Nous enregistrerons les informations liées à la grossesse en les considérant comme un événement médicalement important.

Étude d'immunogénicité Un sous-ensemble de 600 participants sera inscrit dans la sous-étude d'immunogénicité et bénéficiera de trois visites de suivi en face-à-face supplémentaires au bureau de terrain à un mois (J30/+7 jours), à 6 mois ( J180+/-14 jours), et à un an (J365+/-30 jours) après la vaccination. Les 200 premiers participants de chaque tranche d'âge (6 mois à <2 ans, 2 à 4 ans, 5 à 15 ans) qui donnent leur consentement seront sélectionnés et inscrits pour la sous-étude d'immunogénicité.

Lors de ces visites supplémentaires, les procédures suivantes seront effectuées :

Confirmation de la poursuite de la participation à l'étude Collecte de sang (3 ml pendant 6 mois à 4 ans et 5 ml pendant 5 à 15 ans) Confirmation des coordonnées et réitération des instructions de se rendre dans les structures de santé en cas de fièvre depuis ≥ 2 jours et/ ou température ≥38°C à la présentation.

Les informations ci-dessus seront enregistrées dans le CRF d'immunogénicité. Les parents/tuteurs des participants inscrits à l'étude d'immunogénicité recevront des détails sur les rendez-vous de suivi.

Surveillance de la fièvre entérique La surveillance de la fièvre entérique sera entreprise au bureau extérieur de Maniknagar et au Mugda Medical College and Hospital pour tous les résidents éligibles (de 6 mois à 15 ans) enregistrés dans la liste de référence. Les participants ayant des antécédents subjectifs de ≥2 jours de fièvre et/ou une température ≥38°C lors de la présentation seront inscrits à la surveillance. Un échantillon de sang (3 ml) sera prélevé pour la culture microbiologique. Les participants recevront une prise en charge clinique appropriée. Les patients dont l'hémoculture est positive seront visités à domicile pour confirmer leur identité et collecter des informations sur leur maladie et les patients seront invités à se rendre au bureau extérieur si leur état ne s'améliore pas. Le traitement sera ajusté si nécessaire, sur la base de tests en laboratoire.

Le personnel de l'étude visitera périodiquement les ménages inclus dans la liste de référence pour leur rappeler de se faire soigner au bureau de terrain de Maniknagar si leurs enfants (vaccinés et non vaccinés) développent de la fièvre.

Critères d'éligibilité pour l'inscription à la surveillance passive

Informations sur les participants, disponibles dans la base de données de liste. Le parent/tuteur est disposé et compétent pour fournir son consentement éclairé. Pour les participants âgés de 11 à 15 ans, l'assentiment éclairé sera également pris en compte. Participants de la zone d'étude ayant présenté une fièvre durant ≥ 2 jours et/ou une température ≥ 38°C lors de la présentation. Participants âgés de 6 mois à 15 ans le premier jour de la campagne de vaccination

Procédures de laboratoire

Échantillons de surveillance passive La culture microbiologique des échantillons de sang prélevés sur les participants inscrits sera réalisée à l'aide des systèmes BACTEC ou BacT/ALERT dans le laboratoire de microbiologie clinique, d'immunologie et de diagnostic moléculaire icddr,b. La sensibilité et la spécificité de la méthode d'hémoculture sont respectivement de 59 % et 100 %. Les organismes des colonies suspectes seront identifiés par les tests biochimiques et l'identification finale sera effectuée par test d'agglutination sur lame avec des antisérums spécifiques à Salmonella (Denka Sieken, Tokyo, Japon). Le profil de sensibilité aux antibiotiques de Salmonella Typhi et Salmonella Paratyphi provoquant une fièvre entérique sera évalué par la méthode de diffusion sur disque sur une plaque de gélose Mueller-Hinton avec des disques Oxoid contenant de l'ampicilline, du cotrimoxazole, du chloramphénicol, de l'azithromycine, de la ceftriaxone, de la ciprofloxacine, de l'acide nalidixique et du céfixime. . La procédure sera effectuée conformément aux directives GCP et aux procédures opérationnelles standard. Les résultats de ces tests seront enregistrés dans le CRF du participant. La souche isolée sera conservée au Laboratoire d'immunologie et de vaccinologie des muqueuses pour une analyse plus approfondie.

Échantillons de l'étude d'immunogénicité Des échantillons de sang prélevés pour la sous-étude d'immunogénicité seront transportés quotidiennement au laboratoire icddr,b. Les échantillons seront traités et stockés par du personnel d'étude qualifié, conformément aux procédures opérationnelles standard (SOP). Le sérum/plasma sera stocké et utilisé pour mesurer l'anticorps anti-Vi-IgG à l'aide d'un kit de test ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) disponible dans le commerce (VaccZyme, The Binding Site). Ce test sera effectué selon les instructions du fabricant. Les processus de laboratoire seront menés au Laboratoire d'immunologie et de vaccinologie des muqueuses de l'icddr,b.

Retrait des participants Les parents/tuteurs des participants peuvent retirer leur consentement à tout moment. L'investigateur peut également interrompre un participant de l'étude à tout moment s'il le juge nécessaire pour quelque raison que ce soit, notamment : Inéligibilité (soit survenant au cours de l'étude, soit rétrospectivement ayant été négligée lors de la sélection) Déviation significative du protocole Non-respect important du schéma thérapeutique ou exigences de l'étude Un événement indésirable ou une progression de la maladie entraînant l'incapacité de continuer à se conformer aux procédures et au suivi de l'étude

Selon les aspects dont les participants souhaitent se retirer, le retrait entraînera la cessation de tout appel de suivi, visite ou prise de sang (selon le sous-ensemble). Aucun autre traitement n’est requis dans l’étude, aucune action supplémentaire ne sera donc nécessaire. Les parents/tuteurs des participants auront le choix lors du retrait, de se retirer des procédures d'étude actives uniquement (appels et visites de suivi) mais rester sous surveillance passive pour le résultat principal (nous permettant d'accéder à leurs dossiers hospitaliers et aux résultats des analyses de sang). , ou se retirer de tout contact d’étude. Les données et les échantillons de sang collectés avant le moment du retrait du participant seront conservés et analysés dans le cadre des données de l'étude. Un participant qui se retire de l'étude a la possibilité de se réengager à une date ultérieure s'il choisit de le faire. Tous les participants qui se retirent de l'étude recevront des informations sur la manière de se réengager dans l'étude s'ils le souhaitent. Les raisons du retrait de l'étude, si elles sont connues, seront enregistrées dans le CRF du participant.

Documentation source Chaque participant disposera d'une documentation source complète des enregistrements, y compris le CRF, les rapports de laboratoire et les résultats des tests pour toute la période d'étude.

Gestion des données Les enquêteurs rempliront le contenu des CRF des participants et toutes les données de l'étude seront enregistrées directement dans un système de capture électronique de données (EDC) (par ex. Octalsoft). Des appareils électroniques et des copies papier des CRF seront utilisés pour collecter et enregistrer les données. Les données seront collectées en ligne et téléchargées régulièrement sur un serveur cloud lorsque les appareils électroniques seront ramenés au bureau central sur le terrain et qu'une connexion Internet fiable sera disponible. Les CRF papier (pCRF) seront également disponibles comme sauvegarde. En cas d'interruption de la collecte de données en ligne, les pCRF seront utilisés pour collecter les données et les données seront ensuite saisies dans le système EDC lorsque cela est possible.

Les données de liste de référence seront collectées hors ligne sur un appareil électronique avec une base de données d'applications Android conçue en interne SQLite et SQL Server. Le système aura certaines vérifications logiques incorporées dans le système et elles seront vérifiées avant d'être enregistrées sur le serveur. Les données seront vérifiées périodiquement à l'aide des scripts SQL pour détecter les erreurs. Les erreurs seront corrigées par l'utilisateur et transférées à nouveau au serveur. Une piste d'audit de correction sera toujours disponible dans le système après correction des données. Le personnel de gestion des données conservera régulièrement des sauvegardes de la base de données du serveur SQL et stockera la sauvegarde sur l'ordinateur de bureau, l'ordinateur portable et d'autres périphériques amovibles.

Tous les autres CRF seront conçus et maintenus sur le système EDC, nommé Octalsoft, une application Web sécurisée permettant de créer et de gérer des enquêtes et des bases de données en ligne. Des contrôles de qualité du système seront effectués régulièrement. Le système EDC (données CRF) et l'application Android conçue en interne utiliseront une base de données relationnelle via une interface Web sécurisée avec des contrôles de données appliqués lors de la saisie des données pour garantir la qualité des données.

Tous les participants seront identifiés par un numéro et/ou des codes uniques spécifiques à l'essai ; cela n’inclura aucune information identifiable. Certaines informations personnelles seront enregistrées sur l'application Android conçue par icddr,b. Seuls le personnel de recherche du site et les gestionnaires de données des sponsors auront accès aux informations personnelles.

Le personnel d'essai aura accès à la fois à l'application Android conçue en interne et à Octalsoft via un nom d'utilisateur et un mot de passe uniques. Chaque membre du personnel de l'essai aura un niveau d'accès approprié aux CRF et aux données collectées, en fonction de ses rôles et responsabilités au sein de l'essai.

Toutes les données des participants seront stockées et conservées sur des serveurs locaux dans icddr,b comme mentionné ci-dessus pendant toute la durée de l'essai. Les données anonymisées seront partagées avec le sponsor en Inde. À la fin de l'essai, toutes les données individuellement identifiables seront supprimées et les données entièrement anonymisées seront conservées pour une analyse plus approfondie.

Calcul de la taille de l'échantillon et résultats Un échantillon de 515 personnes (103 cas et 412 témoins) sera requis dans cette étude cas-témoins avec test négatif en supposant une efficacité vaccinale de 80 % et une couverture vaccinale de 65 % dans la population cible d'âge éligible ( 6 mois à 15 ans), 4 contrôles par cas, largeur de précision de ± 10 % (20 %) et taux d'erreur de type 1 de 0,05. Compte tenu du taux d’incidence de la fièvre typhoïde de 230 pour 100 000 années-personnes parmi la population non vaccinée âgée de 6 mois à 15 ans, le nombre cible de vaccinations est d’environ 60 000.

Pour atteindre le nombre cible de vaccinés âgés de 6 mois à 15 ans, représentant environ 31 % de la population totale, le nombre d'enfants éligibles par âge et la population de tous les groupes d'âge requis seront respectivement d'environ 92 000 et ~ 297 000.

Analyse statistique Pour l'évaluation de la protection vaccinale, un modèle de régression logistique conditionnelle sera utilisé, considérant le statut cas-témoins apparié comme résultat et le statut vaccinal et les covariables sélectionnées comme variables indépendantes, en prenant la non-réception du vaccin comme catégorie de référence pour l'évaluation de protection vaccinale. Les rapports de cotes pour les associations entre la vaccination et la fièvre typhoïde seront estimés par exponentiation du coefficient de vaccination du modèle ajusté, et l'erreur type du coefficient sera utilisée pour calculer des intervalles de confiance à 95 % pour l'effet estimé. L'efficacité protectrice sera calculée comme [(1 - rapport de cotes) X 100 %]. Le seuil de signification statistique sera considéré à P <0,05.

Analyse des données d'immunogénicité et de sécurité Les titres moyens géométriques (GMT) et le taux de séroconversion (augmentation ≥ 4 fois du titre d'anticorps anti-Vi-IgG induit au jour 30 par rapport au jour 0 avant la vaccination) du titre d'anticorps anti-Vi-IgG seront calculé. L'analyse de la covariance sera utilisée pour ajuster les déséquilibres des titres de base.