Исследование ZyVac-TCV в Бангладеш

Это будет исследование III фазы эффективности конъюгированной брюшнотифозной вакцины (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Исследование будет проводиться в закрытой когортной популяции детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет, проживающих в выбранной географической зоне обслуживания в Дакке, Бангладеш, с использованием дизайна с отрицательным тестом (TND). TND — это особый тип исследования «случай-контроль», включающий контрольную группу, у которой появились признаки и симптомы, аналогичные тем, что были у заболевших, в одних и тех же медицинских учреждениях. Лиц с интересующим заболеванием проверяют с помощью лабораторного анализа, при котором лица с положительным и отрицательным результатом теста считаются случаями и контрольной группой соответственно.

Гипотеза:

Тифозная конъюгированная Vi-полисахаридная вакцина будет эффективной в профилактике брюшного тифа среди детей Бангладеш.

Конкретные цели

Основная цель:

Оценить эффективность брюшнотифозной конъюгированной вакцины (TCV) против брюшного тифа, подтвержденного культурой крови, используя дизайн с отрицательным тестом.

Вторичная цель:

Оценить эффективность брюшнотифозной конъюгированной вакцины (TCV) против брюшного тифа, подтвержденного культурой крови, стратифицированную по возрастным группам (от 6 месяцев до <2 лет, от 2 до 4 лет, от 5 до 15 лет). Оценить эффективность брюшнотифозной конъюгированной вакцины (TCV). ) против брюшного тифа, подтвержденного культурой крови, стратифицированного по периоду наблюдения (первые и вторые шесть месяцев) после вакцинации. Определить иммуногенность TCV в подгруппе. участников, стратифицированных по возрастным группам (от 6 месяцев до <2 лет, от 2 до 4 лет, от 5 до 15 лет)

Район исследования Исследование будет проводиться в палатах 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 и 72 корпорации Dhaka South City Corporation на площади ~10,33 км2. Кампании TCV в этой области не проводились. По данным переписи населения и жилищного фонда 2022 года, общая численность населения в выбранной географической зоне обслуживания составляет около 465 000 человек, при этом количество домохозяйств составляет около 122 000 человек. Доля мужчин составляет 54 процента, а средний размер домохозяйства составляет ~3,8 человека. Если предположить, что ~20% населения составляют возрастную группу от 6 месяцев до 15 лет, ожидаемое количество детей, имеющих право на участие в программе, составит ~92 000.

Базовое картирование Карта исследуемой территории будет создана на основе спутниковых изображений с географической привязкой из открытого источника (источник: Esri, Maxar, Earthstar Geographics и сообщество пользователей географической информационной системы (ГИС)). Спутниковый снимок исследуемой территории будет распечатан путем разделения его на несколько небольших частей и предоставлен полевой группе для сбора данных. В ходе этого процесса полевая группа посетит всю территорию согласно карте и нарисует строение/здание, дорогу и другие важные географические объекты на распечатанных изображениях. Всем зданиям/сооружениям будет присвоен уникальный идентификационный номер географической информационной системы (ГИС), который будет передан группе ГИС для разработки цифровых векторных данных (точечных, линейных и полигональных объектов). Цифровые данные координат x и y центроида конструкции/здания (многоугольного объекта) будут использоваться для представления значений реальных координат или значений глобальной системы позиционирования (GPS).

Базовый список Всем домохозяйствам на исследуемой территории будет присвоен уникальный идентификационный номер, и все члены домохозяйства будут пронумерованы. Будет получена информация о детях, соответствующих возрасту, включая имя, возраст, пол, дату рождения и имя родителя. Кроме того, будут собраны имя главы ДХ, адрес и номер мобильного телефона ДХ. Ранее присвоенный идентификатор ГИС будет включен в форму базового списка, а вновь определенная структура будет обновлена ​​в базе данных ГИС. Мы сфотографируем свидетельства о рождении или национальные карты прививок, чтобы подтвердить возраст участников, если таковые имеются. Устное согласие будет предоставлено либо главой домохозяйства, либо ключевым информантом.

Карточка участника для детей, потенциально имеющих право на вакцинацию. После подготовки исходного списка мы определим участников по возрасту (от 6 месяцев до 15 лет). Затем мы подготовим карточки участников для всех подходящих детей, которые будут предоставлены до вакцинации. На карточке участника будет указан уникальный идентификационный номер, который будет использоваться во время вакцинации. Будет подготовлен основной список потенциальных участников, имеющих право на участие.

Вакцинация

Критерии временного исключения из вакцинации:

Участники будут временно исключены из вакцинации, если на момент вакцинации применимо любое из следующих условий:

Получение любых других вакцин за последние 30 дней. Текущая температура не менее 38°C или зарегистрированная лихорадка в течение 24 часов до вакцинации. Использование жаропонижающих средств в течение 4 часов до вакцинации. Незамужние девочки в возрасте от ≥12 до 15 лет, первый день которых был вакцинирован. их последняя менструация (LMP) наступила более 28 дней назад или кто не знает дату последней менструации на момент обращения

Если это применимо, участник будет временно исключен из вакцинации до тех пор, пока критерии временного исключения не перестанут применяться. Обратите внимание: для детей с температурой выше 38°C это должно произойти как минимум через 48 часов после исчезновения лихорадки. Незамужним девочкам в возрасте от ≥12 до 15 лет, у которых первый день ПМП длится более 28 дней или которые не знают дату последней менструации на момент обращения, будет предложено вернуться после начала следующей менструации для вакцинации. Будет проведена повторная оценка, чтобы убедиться, что эти критерии временного исключения больше не существуют.

Проверка потенциально подходящих детей Все домохозяйства, в которых есть дети подходящего возраста, будут проинформированы о необходимости посетить ближайший центр вакцинации. Если свидетельство о рождении или национальные карты прививок участника не были предоставлены при включении в базовый список, мы уведомим его родителей или опекунов, чтобы они взяли их с собой во время вакцинации. По прибытии в центр вакцинации участник и идентификатор вакцинации будут сверены с базой данных списка и основным списком. Затем будет проведен скрининг по критериям включения/исключения.

Информированное согласие Последняя утвержденная версия письменного информированного согласия/согласия будет представлена ​​родителю/опекуну участника на местном языке с подробным описанием не менее точного характера исследования, того, что оно будет включать в себя для участника, последствий и ограничений исследования. протокол, известные побочные эффекты и любые риски, связанные с участием. Будет четко указано, что родитель/опекун участника имеет право отозвать своего ребенка из исследования в любое время и по любой причине без ущерба для будущего ухода, не затрагивая его законные права и без обязательства указывать причину выхода. Участнику и его родителям/опекунам будет предоставлено столько времени, сколько они пожелают, для рассмотрения информации в течение периода набора, а также возможность допросить исследователя или другие независимые стороны, чтобы решить, будут ли они участвовать в исследовании. Затем будет получено письменное информированное согласие/согласие с дополнительным согласием на получение образца крови с использованием датированной подписи или отпечатка большого пальца родителя/опекуна участника и датированной подписи лица, представившего и получившего информированное согласие. Информационные листы будут раздаваться детям в возрасте 11–15 лет на понятном им языке. Лицо, получившее согласие, зафиксирует информированное согласие в форме согласия для детей в возрасте 11 лет и старше. Лицо, получившее согласие, должно иметь соответствующую квалификацию и опыт, а также быть уполномоченным на это Главным исследователем (PI). Копия подписанного информированного согласия будет передана участнику. Оригинал подписанной формы будет храниться в месте проведения исследования. Третья сторона будет выступать в качестве свидетеля для родителя/опекуна, чтобы подтвердить, что информация в форме согласия и любая другая письменная информация была точно объяснена и понята родителем/опекуном и что информированное согласие было добровольно дано родителем/опекуном. опекун. Свидетель также подпишет и поставит дату на форме согласия.

Отбор и оценка соответствия критериям. Информированное письменное согласие будет получено после подтверждения участников путем проверки базы данных. После надлежащего согласования будет измерена температура и родителей спросят об использовании жаропонижающих средств и сроках предыдущей вакцинации, чтобы оценить критерии временного исключения. Будет собран краткий анамнез, и право на участие будет оценено по критериям включения и исключения. Участники с критериями временного исключения будут проинформированы и им будет предложено вернуться через 48 часов после исчезновения лихорадки или через 30 дней после последней вакцинации для повторной оценки и повторного согласия. Незамужним девочкам в возрасте от ≥12 до 15 лет, у которых первый день ПМП длится более 28 дней или которые не знают дату последней менструации на момент обращения, будет предложено вернуться после начала следующей менструации для вакцинации. Член исследовательской группы будет собирать/редактировать демографическую информацию (включая возраст и адрес) и контактные данные участников с помощью формы отчета о скрининговом случае (CRF). После завершения проверки соответствия участнику будет выдана наклейка с информацией о номере вакцинации и температуре; они будут использоваться в журнале учета вакцин.

Вакцинация. Бригада по вакцинации наконец проверит идентификацию, а затем введет вакцину. После вакцинации информация будет записана в ОФД о вакцинации. Если участник включен в исследование иммуногенности, перед вакцинацией специально обученный сотрудник возьмет образец крови. После введения исследуемой вакцины участникам будет предложено подождать не менее 30 минут на предмет возникновения реакций гиперчувствительности немедленного типа или других нежелательных явлений (НЯ). Участницам репродуктивного возраста следует рекомендовать не беременеть в течение трех месяцев после вакцинации.

Исследуемый лекарственный продукт (ИМП) Очищенный капсульный полисахарид Vi Salmonella typhi, конъюгированный со столбнячным анатоксином в качестве белка-носителя (Вакцина против брюшного тифа Vi Conjugate I.P.). Торговое название: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Каждая доза вакцины объемом 0,5 мл содержит:

Очищенный Vi-капсулярный полисахарид S.typhi 25 мкг. Конъюгированный со столбнячным анатоксином (белок-носитель) 16–50 мкг 2-феноксиэтанол (в качестве консерванта) 2,50 мг Изотонический буферный раствор q.s. Вакцина упакована в предварительно заполненный флакон объемом 2,5 мл по 5 доз. Его вводят внутримышечно, предпочтительно в передне-латеральную часть средней части бедра детям младшего возраста или плечо детям старшего возраста с соблюдением асептических мер предосторожности.

Поставка Вакцина Vi-TCV (ZyVac® TCV) будет предоставлена ​​компанией Zydus Lifesciences Limited.

Хранение Исследуемая вакцина Vi-TCV будет храниться при температуре от 2° до 8° C в холодильных камерах с контролируемой температурой icddr,b, когда она не используется для повседневной деятельности. Вакцины будут храниться в холодильниках или термоконтейнерах с контролируемой температурой, если они используются для повседневной деятельности. Каждый флакон будет иметь маркировку «монитор флаконов с вакциной» (VVM); термочувствительная точка, которая указывает на совокупное тепло, которому подвергся флакон. Он предупреждает конечного пользователя, когда воздействие тепла может привести к деградации вакцины за пределы приемлемого уровня и ее не следует использовать.

Особые меры предосторожности при хранении. Хранить при температуре от 2°C до 8°C. Не замерзайте. Выбросьте, если заморожено. Хранить в недоступном для детей месте. Перед использованием осторожно встряхните. Не используйте вакцину после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Подотчетность исследуемой вакцины. Вакцины будут отправлены в центральное хранилище в Бангладеш и пройдут таможню. Затем его будут транспортировать и распределять по местным местам вакцинации, сохраняя при этом холодовую цепь (при температуре 2–8°C). Количество доз исследуемых вакцин, которые были получены, использованы и потрачены впустую, будет документироваться ежедневно во время исследования и проверяться еженедельно.

Неблагоприятные явления после иммунизации. После введения исследуемой вакцины за участниками будут внимательно наблюдать в течение не менее 30 минут на предмет любых реакций гиперчувствительности немедленного типа или любых других нежелательных явлений (НЯ). Все подробности будут зафиксированы в ОФД.

Последующее наблюдение за нежелательными явлениями (день 7, -1/+7):

Подгруппа из 600 участников будет выбрана для активного наблюдения и дополнительного исследования иммуногенности. В день вакцинации каждому участнику будет выдан дневник. Через семь дней после вакцинации с участниками свяжутся по телефону или лично для последующего наблюдения и регистрации любых нежелательных явлений после иммунизации (ПППИ). Отбор этих участников будет стратифицирован по возрасту (от 6 месяцев до <2 лет, 2–4 лет и 5–15 лет) с распределением по 200 человек в каждой возрастной группе.

Родителям участников, не входящих в эту подгруппу, будет предложено посетить «камеру мониторинга нежелательных явлений» в полевом офисе в Маникнагаре, где будет работать врач, а также они будут дежурить 24 часа в сутки для мониторинга нежелательных явлений на протяжении всего периода вакцинации. + 7 дней.

Информация будет включать в себя:

Устное подтверждение согласия на участие в исследовании. Отчет родителя/опекуна о нежелательных явлениях, связанных с вакцинацией и применением лекарств после вакцинации.

После введения TCV вызывались местные НЯ (боль, покраснение, отек и уплотнение) и системные НЯ (лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль1, недомогание1, миалгия1, артралгия1, ненормальный плач2, потеря аппетита2, сонливость2 и раздражительность2 (1 : применимо для субъектов в возрасте ≥2 лет 2: применимо для субъектов в возрасте <2 лет)) будет записано для; 7 дней после вакцинации.

Нежелательные (другие) НЯ будут регистрироваться в течение 28 дней после вакцинации. Повторение контактных данных и инструкций по посещению полевого офиса в Маникнагаре в случае лихорадки (≥2 дней и/или температуры).

• 38°C при предъявлении).

Причинность

Связь каждого нежелательного явления с исследуемым препаратом должна определяться квалифицированным медицинским специалистом в соответствии со следующими определениями:

Связано: есть подозрение, что существует связь между исследуемой вакциной и НЯ (без определения степени вероятности); существует разумная вероятность того, что исследуемая вакцина способствовала развитию НЯ.

Не связано: нет подозрений, что существует связь между исследуемой вакциной и НЯ; существуют другие, более вероятные причины, и нет подозрений, что введение исследуемой вакцины способствовало возникновению НЯ. Процедуры регистрации нежелательных явлений.

С момента вакцинации до 7-го дня. После введения TCV вызывали местные НЯ (боль, покраснение, отек и уплотнение), вызывали системные НЯ (лихорадка, тошнота, рвота, диарея, головная боль1, недомогание1, миалгия1, артралгия1, аномальный плач2, потеря аппетита2, сонливость2 и раздражительность2 (1: применимо для участников в возрасте ≥2 лет; 2: применимо для участников <2 лет)) в течение 7 дней после вакцинации. Нежелательные (другие) НЯ будут регистрироваться в течение 28 дней после вакцинации.

Для инъекционных вакцин местные признаки и симптомы, которые необходимо документировать, обычно включают, как минимум, боль, покраснение и отек в месте инъекции во всех возрастных группах. Для регистрации степени покраснения и отека можно использовать измерительные устройства различных типов. Лихорадка будет документироваться с помощью цифровых термометров и определяться подмышечная температура. Для субъективных симптомов (например, утомляемости и миалгии) будет учитываться следующая система оценок.

Все нежелательные явления, связанные с вакцинацией, по мнению исследователя с медицинской квалификацией, возникающие в течение первых 7 дней после вакцинации, наблюдаемые исследовательской группой/исследователем или сообщаемые родителем/опекуном участника, будут записаны в CRF. Информация будет собираться как пассивно, так и активно.

Для активного наблюдения за группой из 600 участников информация будет активно собираться посредством телефонных звонков или посещений на дому. Родителям участников, не входящих в эту подгруппу, будет предложено посетить «Отдел мониторинга нежелательных явлений» в полевом офисе в Маникнагаре, где будет работать врач, а также они будут дежурить 24 часа в сутки для мониторинга нежелательных явлений на протяжении всего периода вакцинации. + 7 дней.

Будет записана следующая информация: описание, дата начала и окончания, тяжесть, оценка связи с исследуемым препаратом и предпринятые действия. Последующая информация должна предоставляться по мере необходимости.

Тяжесть событий будет оцениваться по следующей шкале: 1 = легкая, 2 = умеренная, 3 = тяжелая, 4 = потенциально опасная для жизни.

Все серьезные нежелательные явления (СНЯ), наблюдаемые исследователями, членами исследовательской группы или сообщенные родителем/опекуном, будут записаны в ИРК.

На протяжении всего периода исследования серьезные нежелательные явления (СНЯ), по мнению исследователя с медицинской квалификацией, наблюдаемые исследователем или членами исследовательской группы или сообщенные родителем/опекуном, будут регистрироваться в CRF. Будет записана следующая информация: описание, дата начала и окончания, тяжесть, оценка связи с исследуемым препаратом и предпринятые действия. Последующая информация должна предоставляться по мере необходимости. Все СНЯ будут регистрироваться в ИРК на протяжении всего периода исследования. За участниками с СНЯ будет наблюдать следователь с медицинской квалификацией либо до разрешения ситуации, либо до тех пор, пока событие не будет считаться стабильным.

Процедуры сообщения о серьезных нежелательных явлениях. Формы, разработанные институциональным наблюдательным советом icddr,b (IRB), будут использоваться для сообщения обо всех СНЯ.

Обо всех СНЯ, возникших в течение 6 месяцев после введения вакцины, будет сообщено Совету по мониторингу безопасности данных (DSMB), Генеральному управлению по контролю за лекарствами (DGDA), PI и другим исследователям в течение 24 часов после того, как исследовательская группа на месте станет в курсе события. Более подробная форма отчета будет заполнена и отправлена ​​в кратчайшие сроки после первоначального отчета всем сторонам, упомянутым выше. Дополнительная и дополнительная запрошенная информация (последующие действия или исправления исходного случая) будет подробно описана в последующих формах отчета о безопасности. Обо всех СНЯ необходимо сообщить спонсору исследования в течение 7 дней. Краткие отчеты будут представлены в icddr,b IRB и DGDA в конце исследования.

Показания к применению жаропонижающих и анальгетиков. Жаропонижающие средства будут использоваться в случае лихорадки (подмышечная температура >38◦C/100,4◦F). или кажется горячим на ощупь) после вакцинации. Анальгетики будут использоваться в случае боли или дискомфорта после вакцинации.

Комитет по мониторингу безопасности Также будет сформирован DSMB для надзора за безопасностью компонента исследования. Члены DSMB никоим образом не будут участвовать в исследовании. Кроме того, в качестве независимого наблюдателя за безопасностью (ISM) будет назначен врач, обладающий соответствующим опытом в области исследований или терапии. ISM не будет исследователем этого исследования. При любых обстоятельствах выявленному ISM будет предложено провести независимую оценку ребенка, у которого наблюдаются нежелательные явления. Подробности оценки будут сообщены ГУ и DSMB.

Наблюдение за беременностью. Наблюдение за исходами беременности будет проводиться для всех замужних девушек, которые в ходе планового наблюдения будут выявлены как беременные на момент вакцинации или забеременевшие в течение трех месяцев после вакцинации. Это последующее наблюдение будет включать ежемесячные посещения до конца беременности, причем последний контакт произойдет после родов или исхода беременности. Начиная с восьмого месяца беременности, дополнительные еженедельные наблюдения будут проводиться посредством телефонных звонков. Мы будем записывать информацию, связанную с беременностью, считая ее важным с медицинской точки зрения событием.

Исследование иммуногенности. Подгруппа из 600 участников будет включена в подисследование иммуногенности и получит еще три очных визита в полевой офис через один месяц (D30/+7 дней), через 6 месяцев ( D180+/-14 дней) и через год (D365+/-30 дней) после вакцинации. Первые 200 участников из каждой возрастной группы (от 6 месяцев до <2 лет, от 2 до 4 лет, от 5 до 15 лет), давшие свое согласие, будут выбраны и включены в подисследование иммуногенности.

Во время этих дополнительных посещений будут выполнены следующие процедуры:

Подтверждение продолжения участия в исследовании. Взятие крови (3 мл от 6 месяцев до 4 лет и 5 мл от 5 до 15 лет). Подтверждение контактных данных и повторение инструкций о посещении медицинских учреждений в случае лихорадки в течение ≥2 дней и/ или температура ≥38°C при поступлении.

Вышеуказанная информация будет записана в CRF иммуногенности. Родителям/опекунам участников, включенных в исследование иммуногенности, будет предоставлена ​​подробная информация о последующих встречах.

Наблюдение за кишечной лихорадкой Наблюдение за кишечной лихорадкой будет проводиться в полевом офисе Маникнагара, а также в Медицинском колледже и больнице Мугда для всех жителей возрастной категории (от 6 месяцев до 15 лет), включенных в базовый список. Участники с субъективным анамнезом лихорадки ≥2 дней и/или температуры ≥38°C на момент обращения будут включены в наблюдение. Образец крови (3 мл) будет взят для микробиологического посева. Участники получат соответствующее клиническое лечение. Пациентов с положительным результатом посева крови будут посещать дома для подтверждения их личности и сбора информации об их заболевании, а пациентам будет предложено посетить полевой офис, если их состояние не улучшится. Лечение будет скорректировано по мере необходимости на основании лабораторных исследований.

Сотрудники исследования будут периодически посещать домохозяйства, включенные в базовый список, чтобы напоминать им о необходимости обратиться за лечением в полевой офис в Маникнагаре, если у их детей (как вакцинированных, так и невакцинированных) поднимется температура.

Критерии отбора для участия в пассивном эпиднадзоре

Информация об участниках доступна в базе данных. Родитель/опекун готов и компетентен дать информированное согласие. Для участников в возрасте от 11 до 15 лет также будет рассматриваться информированное согласие. Участники из района исследования, у которых на момент обращения наблюдалась лихорадка, продолжавшаяся ≥2 дней, и/или температура ≥38°C. Участники в возрасте от 6 месяцев до 15 лет в первый день кампания по вакцинации

Лабораторные процедуры

Образцы пассивного наблюдения. Микробиологическое культивирование образцов крови, взятых у зарегистрированных участников, будет проводиться с использованием систем BACTEC или BacT/ALERT в Лаборатории клинической микробиологии, иммунологии и молекулярной диагностики icddr,b. Чувствительность и специфичность метода посева крови составляют 59% и 100% соответственно. Организмы из подозрительных колоний будут идентифицированы с помощью биохимических тестов, а окончательная идентификация будет проведена с помощью теста агглютинации на предметном стекле с антисывороткой, специфичной для сальмонелл (Denka Sieken, Токио, Япония). Характер чувствительности к антибиотикам Salmonella Typhi и Salmonella Paratyphi, вызывающих кишечную лихорадку, будет оцениваться методом дисковой диффузии на чашках с агаром Мюллера-Хинтона с дисками Oxoid, содержащими ампициллин, котримоксазол, хлорамфеникол, азитромицин, цефтриаксон, ципрофлоксацин, налидиксовую кислоту и цефиксим. . Процедура будет выполняться в соответствии с рекомендациями GCP и стандартными операционными процедурами. Результаты этих испытаний будут зафиксированы в ИРК участника. Выделенный штамм будет сохранен в Лаборатории иммунологии и вакцинологии слизистой оболочки для дальнейшего анализа.

Образцы исследования иммуногенности Образцы крови, взятые для дополнительного исследования иммуногенности, будут доставляться в лабораторию icddr,b ежедневно. Образцы будут обрабатываться и храниться обученным исследовательским персоналом в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП). Сыворотку/плазму будут хранить и использовать для измерения антитела против Vi-IgG с использованием коммерчески доступного набора для иммуноферментного анализа (ELISA) (VaccZyme, The Binding Site). Этот анализ будет проводиться в соответствии с инструкциями производителя. Лабораторные процессы будут проводиться в лаборатории иммунологии и вакцинологии слизистой оболочки icddr,b.

Выход участников Родители/опекуны участников могут отозвать согласие в любой момент. Исследователь может также исключить участника из исследования в любое время, если исследователь сочтет это необходимым по любой причине, включая: Отстранение от участия (либо возникшее во время исследования, либо ретроспективно не замеченное при скрининге) Значительное отклонение от протокола Значительное несоблюдение режима лечения или Требования к исследованию Нежелательное явление или прогрессирование заболевания, приводящее к невозможности продолжать соблюдать процедуры исследования и осуществлять последующее наблюдение.

В зависимости от того, от каких аспектов участники желают отказаться, отказ приведет к прекращению любых последующих звонков, посещений или анализов крови (в зависимости от подмножества). Никакого дальнейшего лечения в ходе исследования не требуется, поэтому никаких дополнительных действий предпринимать не потребуется. Родители/опекуны участников будут иметь возможность отказаться от участия только в активных процедурах исследования (последующие звонки и посещения), но оставаться под пассивным наблюдением за основным результатом (что позволит нам получить доступ к их больничным записям и результатам анализов крови). или отказаться от всех контактов в рамках исследования. Данные и образцы крови, собранные до момента исключения участника, будут сохранены и проанализированы как часть данных исследования. Участник, который выходит из исследования, имеет возможность возобновить участие в нем в будущем, если он того пожелает. Всем участникам, которые прекратят участие в исследовании, будет предоставлена ​​информация о том, как возобновить участие в исследовании, если они того пожелают. Причины выхода из исследования, если они известны, будут записаны в ИРК участника.

Исходная документация Каждый участник будет иметь полную исходную документацию записей, включая ИРК, лабораторные отчеты и результаты тестов за весь период исследования.

Управление данными Исследователи будут заполнять содержание CRF участников, и все данные исследования будут записываться непосредственно в систему электронного сбора данных (EDC) (например, Окталсофт). Электронные устройства и бумажные копии ИРК будут использоваться для сбора и записи данных. Данные будут собираться онлайн и регулярно загружаться на облачный сервер, когда электронные устройства будут возвращены в центральный офис на местах и ​​будет доступен надежный Интернет. Бумажные ИРК (pCRF) также будут доступны в качестве резервной копии. В случае прерывания онлайн-сбора данных pCRF будут использоваться для сбора данных, а затем, когда это возможно, данные будут введены в систему EDC.

Базовые данные о листинге будут собираться в автономном режиме на электронном устройстве с помощью собственной базы данных приложений Android SQLite и SQL Server. В систему будут включены некоторые логические проверки, и она будет проверена перед сохранением на сервере. Данные будут периодически проверяться с помощью SQL-скриптов на предмет выявления ошибок. Ошибки будут исправлены пользователем и повторно переданы на сервер. После исправления данных в системе всегда будет доступен контрольный журнал исправлений. Персонал по управлению данными будет регулярно создавать резервные копии базы данных SQL-сервера и хранить их на настольных компьютерах, ноутбуках и других съемных устройствах.

Все остальные CRF будут разрабатываться и поддерживаться в системе EDC под названием Octalsoft, безопасном веб-приложении для создания онлайн-опросов и баз данных и управления ими. Проверки качества системы будут проводиться на регулярной основе. И система EDC (данные CRF), и приложение Android собственной разработки будут использовать реляционную базу данных через безопасный веб-интерфейс с проверкой данных, применяемой во время ввода данных для обеспечения качества данных.

Все участники будут идентифицированы по уникальному номеру и/или кодам, специфичным для исследования; это не будет содержать никакой идентифицируемой информации. Некоторая личная информация будет сохранена в приложении Android, разработанном icddr,b. Только исследовательский персонал сайта и менеджеры по данным спонсоров будут иметь доступ к просмотру личной информации.

Сотрудники пробной версии будут иметь доступ как к внутреннему приложению Android, так и к Octalsoft через уникальное имя пользователя и пароль. Каждый сотрудник, проводящий исследование, будет иметь соответствующий уровень доступа к ИРК и собранным данным в соответствии с его ролью и обязанностями в рамках исследования.

Все данные участников будут храниться и поддерживаться на локальных серверах в icddr,b, как указано выше, на протяжении всего пробного периода. Анонимизированные данные будут переданы спонсору в Индии. По окончании испытания все индивидуально идентифицируемые данные будут удалены, а полностью анонимизированные данные будут сохранены для дальнейшего анализа.

Расчет размера выборки и результат В этом исследовании с отрицательным тестом «случай-контроль» потребуется размер выборки в 515 человек (103 случая и 412 контрольных) при условии, что эффективность вакцины составляет 80%, охват вакцинацией 65% среди целевой возрастной группы населения ( от 6 месяцев до 15 лет), 4 контроля на случай, точность ± 10% (20%) и частота ошибок 1-го типа 0,05. Учитывая уровень заболеваемости брюшным тифом 230 на 100 000 человеко-лет среди непривитого населения в возрасте от 6 месяцев до 15 лет, целевое количество прививок составляет ~60 000.

Для достижения целевого числа вакцинированных в возрасте от 6 месяцев до 15 лет (около 31% от общей численности населения) необходимое количество детей и населения всех возрастных групп, имеющих право на прививку, составит ~92 000 и ~297 000 соответственно.

Статистический анализ. Для оценки защиты от вакцинации будет использоваться модель условной логистической регрессии, рассматривающая соответствующий статус «случай-контроль» в качестве результата и статус вакцинации, а также выбранные ковариаты в качестве независимых переменных, принимая неполучение вакцины в качестве референтной категории для оценки защита от вакцин. Отношения шансов для связи между вакцинацией и брюшным тифом будут оцениваться путем возведения в степень коэффициента вакцинации подобранной модели, а стандартная ошибка коэффициента будет использоваться для расчета 95% доверительных интервалов для оцененного эффекта. Защитная эффективность будет рассчитываться как [(1 - отношение шансов) X 100%]. Порог статистической значимости будет считаться P <0,05.

Будет проведен анализ данных по иммуногенности и безопасности: средние геометрические титры (GMT) и уровень сероконверсии (4-кратное повышение титра антител против Vi-IgG, индуцированное на 30-й день по сравнению с 0-м днем ​​до вакцинации) титра антител против Vi-IgG. рассчитано. Анализ ковариации будет использоваться для корректировки дисбаланса исходных титров.