ZyVac-TCV Bangladesh-studie

Detta kommer att vara en fas III-effektivitetsstudie av tyfuskonjugatvaccinet (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Studien kommer att genomföras i en sluten kohortpopulation av barn i åldern 6 månader till 15 år som bor i ett utvalt geografiskt upptagningsområde i Dhaka, Bangladesh med hjälp av en testnegativ design (TND). TND är en speciell typ av fall-kontrollstudie inklusive kontroller som uppvisar liknande tecken och symtom (som de i fallen) på samma vårdinrättningar. Individer med den aktuella sjukdomen testas med en laboratorieanalys där testpositiva och testnegativa individer betraktas som fall respektive kontroller.

Hypotes:

Tyfoid-Vi-polysackaridkonjugatvaccinet kommer att vara effektivt för att förebygga tyfoidfeber bland bangladeshiska barn.

Specifika mål

Primärt mål:

För att utvärdera effektiviteten av tyfoidkonjugatvaccin (TCV) mot blododlingsbekräftad tyfoidfeber med den testnegativa designen

Sekundärt mål:

För att utvärdera effektiviteten av tyfoidkonjugatvaccin (TCV) mot blododlingsbekräftad tyfoidfeber stratifierad efter åldersgrupper (6 månader till <2 år, 2 till 4 år, 5 till 15 år) För att utvärdera effektiviteten av tyfoidkonjugatvaccin (TCV) ) mot blododlingsbekräftad tyfoidfeber stratifierad efter uppföljningsperioden (första och andra sex månaderna) efter vaccination För att bestämma immunogeniciteten av TCV i en undergrupp av deltagare, stratifierade efter åldersgrupper (6 månader till <2 år, 2 till 4 år, 5 till 15 år)

Studieområde Studien kommer att genomföras på avdelningarna 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 och 72 i Dhaka South City Corporation, som täcker en yta på ~10,33 km2. Inga TCV-kampanjer har genomförts i detta område. Enligt folk- och bostadsräkningen 2022 är den totala befolkningen inom det valda geografiska upptagningsområdet ~465 000 med hushåll på ~122 000. Andelen män är 54 procent och den genomsnittliga hushållsstorleken är ~3,8 personer. Om man antar att ~20% av befolkningen är från åldersgruppen 6 månader till 15 år, är det förväntade antalet åldersberättigade barn ~92 000.

Baslinjekartläggning En karta över studieområdet kommer att skapas baserat på georefererade satellitbilder med öppen källkod (källa: Esri, Maxar, Earthstar Geographics och användargemenskapen för geografisk informationssystem (GIS). Satellitbilden av studieområdet kommer att skrivas ut genom att dela upp den i flera små bitar och lämnas till fältteamet för datainsamling. I denna process kommer fältteamet att besöka hela området enligt kartan och rita strukturen/byggnaden, vägen och andra framträdande geografiska särdrag i de tryckta bilderna. Ett unikt identifieringsnummer för geografiskt informationssystem (GIS) kommer att tilldelas för alla byggnader/strukturer och skickas till GIS-teamet för att utveckla digital vektordata (punkt-, linje- och polygonfunktion). De digitala data för struktur/byggnad (polygonfunktion) tyngdpunkts-x- och y-koordinater kommer att användas för att representera verkliga koordinatvärden eller globala positioneringssystem (GPS)-värden.

Baslinjelista Alla hushåll i studieområdet kommer att tilldelas ett unikt identifikationsnummer och alla hushållsmedlemmar kommer att räknas upp. Information om de åldersberättigade barnen inklusive namn, ålder, kön, födelsedatum och förälders namn kommer att erhållas. Dessutom kommer namnet på HH-chefen, adressen och mobiltelefonnumret till HH:arna att samlas in. Det tidigare tilldelade GIS-ID:t kommer att införlivas i baslinjeformuläret och den nyligen identifierade strukturen kommer att uppdateras i GIS-databasen. Vi kommer att ta bilder av födelsebevis eller nationella immuniseringskort för att bekräfta deltagarnas ålder om det finns. Muntligt samtycke kommer att ges av antingen hushållets överhuvud eller en nyckelinformatör.

Deltagarkort för potentiellt kvalificerade barn för vaccination Efter att ha förberett baslinjelistan kommer vi att identifiera de åldersberättigade (6 månader till 15 år) deltagarna. Sedan kommer vi att förbereda deltagarkort för alla berättigade barn som kommer att tillhandahållas innan vaccinationen. Det kommer att finnas ett unikt identifikationsnummer på deltagarkortet som kommer att användas vid vaccination. En huvudlista över potentiella kvalificerade deltagare kommer att utarbetas.

Vaccination

Tillfälliga uteslutningskriterier för vaccination:

Deltagare kommer tillfälligt att uteslutas från att vaccineras om något av följande gäller vid vaccinationstillfället:

Mottagande av andra vacciner under de senaste 30 dagarna Aktuell temperatur på minst 38oC eller rapporterad feber inom 24 timmar före vaccination Användning av febernedsättande medel inom 4 timmar före vaccination Ogifta flickor i åldrarna ≥12 till 15 år vars första dag deras senaste menstruation (LMP) är mer än 28 dagar sedan eller som inte vet vilket datum de senast hade mens vid presentation

Om dessa gäller kommer deltagaren tillfälligt att uteslutas från vaccination tills de tillfälliga uteslutningskriterierna inte längre gäller. Observera att för barn med feber över 38oC måste detta vara minst 48 timmar efter att febern har lagt sig. Ogifta flickor mellan åldrarna ≥12 till 15 år vars första dag av sin LMP är mer än 28 dagar eller som inte vet vilket datum de senast hade men vid uppvisande kommer att uppmanas att återvända efter att ha påbörjat sin nästa menstruation för vaccination. En ny bedömning kommer att göras för att säkerställa att dessa tillfälliga uteslutningskriterier inte längre existerar.

Verifiering av potentiellt berättigade barn Alla hushåll som har åldersberättigade barn kommer att informeras om att besöka närmaste vaccinationscenter. Om en deltagares födelsebevis eller nationella immuniseringskort inte tillhandahålls under baslinjelistan, kommer vi att meddela deras föräldrar eller vårdnadshavare att ta med dem under vaccinationen. Efter ankomst till vaccinationscentret kommer deltagaren och vaccinations-ID att verifieras med listningsdatabasen och masterlistan. Sedan kommer screeningen att genomföras enligt inklusions-/exklusionskriterier.

Informerat samtycke Den senaste godkända versionen av skriftligt informerat samtycke kommer att presenteras för deltagarens förälder/vårdnadshavare på det lokala språket och inte mindre än den exakta typen av studien, vad den kommer att innebära för deltagaren, konsekvenserna och begränsningarna av protokoll, kända biverkningar och eventuella risker med att delta. Det kommer att framgå tydligt att deltagarens förälder/vårdnadshavare är fri att när som helst avbryta sitt barn från studien av vilken anledning som helst utan att det påverkar framtida vård, utan att påverka deras lagliga rättigheter och utan skyldighet att ange orsaken till utträdet. Deltagaren och deras föräldrar/vårdnadshavare kommer att få så mycket tid som de önskar att överväga informationen, inom rekryteringsperioden, och möjlighet att fråga utredaren eller andra oberoende parter för att avgöra om de ska delta i studien. Skriftligt informerat samtycke/samtycke kommer sedan att erhållas, med ytterligare samtycke för blodprov, med hjälp av deltagarnas förälders/vårdnadshavares daterade underskrift eller tumavtryck och daterade underskrift av den person som presenterade och erhöll det informerade samtycket. Informationsblad kommer att ges till barn i åldrarna 11-15 år på ett språk som de kan förstå. Den person som erhåller samtycke kommer att anteckna informerat samtycke på samtyckesformuläret, för barn som är 11 år och äldre. Personen som erhållit samtycke måste vara kvalificerad och erfaren och ha tillstånd att göra det av huvudutredaren (PI). En kopia av det undertecknade informerade samtycket kommer att ges till deltagaren. Den undertecknade originalblanketten kommer att bevaras på studieplatsen. En tredje part kommer att agera som ett vittne för föräldern/vårdnadshavaren att intyga att informationen i samtyckesformuläret och all annan skriftlig information förklarades korrekt för och förstods av föräldern/vårdnadshavaren och att informerat samtycke gavs fritt av föräldern/ väktare. Vittnet kommer också att underteckna och datera samtyckesformuläret.

Screening och behörighetsbedömning Ett informerat skriftligt samtycke kommer att erhållas efter att ha bekräftat deltagarna genom att kontrollera databasen. Efter korrekt samtycke kommer en temperatur att tas och föräldrar kommer att tillfrågas om febernedsättande användning och tidpunkter för tidigare vaccination för att bedöma tillfälliga uteslutningskriterier. En kort medicinsk historia kommer att tas och behörighet kommer att bedömas mot inklusions- och uteslutningskriterier. Deltagare med tillfälliga uteslutningskriterier kommer att informeras och ombeds att återkomma 48 timmar efter att febern har avtagit eller 30 dagar efter att den senaste vaccinationen gavs för upprepad bedömning och förnyat samtycke. Ogifta flickor mellan åldrarna ≥12 till 15 år vars första dag av deras LMP är mer än 28 dagar eller som inte vet vilket datum de senast hade men vid uppvisande kommer att uppmanas att återvända efter att ha påbörjat sin nästa menstruation, för vaccination. En medlem av studieteamet kommer att samla in/redigera demografisk information (inklusive ålder och adress) och deltagarkontaktuppgifter genom att granska fallrapportformuläret (CRF). Efter slutförandet av behörighetskontrollen kommer en klistermärke att tilldelas deltagaren som innehåller information om vaccinations-ID och temperatur; dessa kommer att användas i vaccinets ansvarslogg.

Vaccination Vaccinationsteamet kommer slutligen att kontrollera identifieringen och sedan administrera vaccinet. Efter vaccination kommer information att registreras i vaccinations-CRF. Om deltagaren ingår i immunogenicitetsstudien kommer ett blodprov att tas av en lämpligt utbildad personal innan vaccination. Efter administrering av studievaccinet kommer deltagarna att uppmanas att vänta minst 30 minuter på eventuella omedelbara överkänslighetsreaktioner eller andra biverkningar (AE). De kvinnliga deltagarna i fertil ålder bör ha blivit avrådda från att vara gravida inom tre månader efter vaccinationen.

Investigational Medicinal Product (IMP) Renad Vi-kapselpolysackarid av Salmonella typhi konjugerad till stelkrampstoxoid som bärarprotein (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Handelsnamn: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Varje 0,5 ml vaccindos innehåller:

Renad Vi-kapselpolysackarid av S.typhi 25 μg Konjugerad till stelkrampstoxoid (bärarprotein) 16 till 50 μg 2-Fenoxietanol (som konserveringsmedel) 2,50 mg Isotonisk buffertlösning q.s. Vaccinet är förpackat som en förfylld 2,5 ml 5-dos injektionsflaska. Det kommer att administreras som en intramuskulär injektion, företrädesvis i den anterolaterala delen av mellersta låret för yngre barn, eller överarmen för äldre barn med aseptiska försiktighetsåtgärder.

Leverans Vi-TCV-vaccinet (ZyVac® TCV) kommer att tillhandahållas av Zydus Lifesciences Limited.

Förvaring Vi-TCV-studievaccinet kommer att förvaras vid 2º till 8ºC i en temperaturövervakad icddr,b kylrumsanläggning, när den inte används för dagliga aktiviteter. Vaccinerna kommer att förvaras i temperaturövervakade kylskåp eller kylboxar när de används för dagliga aktiviteter. Varje injektionsflaska kommer att märkas med en "vaccine vial monitor" (VVM); en temperaturkänslig prick som ger en indikation på den ackumulerade värmen som flaskan har utsatts för. Den varnar slutanvändaren när exponering för värme sannolikt har försämrat vaccinet över en acceptabel nivå och bör inte användas.

Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid 2°C till 8°C. Får inte frysas. Kassera om den är fryst. Förvaras utom räckhåll för barn. Skaka försiktigt före användning. Använd inte vaccinet efter det utgångsdatum som anges på etiketten

Ansvar för studievaccinet Vaccinerna kommer att skickas till en central lagringsanläggning i Bangladesh och passeras genom tullen. Det kommer sedan att transporteras och distribueras till lokala vaccinationsplatser samtidigt som kylkedjan bibehålls (med sikte på en temperatur mellan 2º-8ºC). Antalet doser av studievaccin som tas emot, används och går till spillo kommer att dokumenteras dagligen under studien och kontrolleras varje vecka.

Biverkningar efter immunisering Efter administrering av studievaccinet kommer deltagarna att observeras noggrant under minst 30 minuter för eventuella omedelbara överkänslighetsreaktioner eller andra biverkningar (AE). Alla detaljer kommer att registreras i CRF.

Uppföljning av biverkningar (dag 7, -1/+7):

En undergrupp av 600 deltagare kommer att väljas ut för aktiv övervakningsuppföljning och immunogenicitetssubstudien. Ett dagbokskort kommer att ges till varje deltagare på vaccinationsdagen. Deltagarna kommer att kontaktas per telefon eller personligen efter sju dagars vaccination för uppföljning och för att registrera eventuella biverkningar efter immunisering (AEFI). Urvalet av dessa deltagare kommer att vara åldersstratifierat (6 månader till <2 år, 2-4 år och 5-15 år) med en tilldelning på 200 i varje åldersskikt.

Föräldrar till deltagare som inte ingår i denna delmängd kommer att uppmuntras att gå till "biverkningsövervakningscellen" på Maniknagar fältkontor som kommer att ha en läkare och även tillgänglig jour 24 timmar om dygnet för biverkningsövervakning under hela vaccinationsperioden + 7 dagar.

Informationen kommer att omfatta:

Muntlig återbekräftelse av samtycke för deltagande i studien. Rapport från förälder/vårdnadshavare om biverkningar relaterade till vaccination och användning av mediciner efter vaccination.

Efter administrering av TCV, begärda lokala biverkningar (smärta, rodnad, svullnad och förhårdnader) och efterfrågade systemiska biverkningar (feber, illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk1, sjukdomskänsla1, myalgi1, artralgi1, onormal gråt2, aptitlöshet122, sömnighet : tillämpligt för försökspersoner i åldern ≥2 år; 2: gäller för försökspersoner <2 år)) kommer att registreras i 7 dagar efter vaccination.

Oönskade (andra) biverkningar kommer att registreras i 28 dagar efter vaccination. Upprepning av kontaktuppgifter och instruktioner för att närvara vid Maniknagars fältkontor i händelse av feber (≥2 dagar och/eller temperatur)

• 38°C vid presentation).

Kausalitet

Förhållandet mellan varje biverkning och studieläkemedlet måste bestämmas av en medicinskt kvalificerad person enligt följande definitioner:

Relaterat: Det finns misstanke om att det finns ett samband mellan studievaccinet och AE (utan att bestämma graden av sannolikhet); det finns en rimlig möjlighet att studievaccinet bidrog till AE

Ej relaterat: Det finns ingen misstanke om att det finns ett samband mellan studievaccinet och AE; det finns andra mer troliga orsaker och administrering av studievaccinet misstänks inte ha bidragit till AE-procedurerna för att registrera biverkningar

Från vaccination till och med dag 7 Efter administrering av TCV, efterfrågade lokala biverkningar (smärta, rodnad, svullnad och förhårdnad), efterfrågade systemiska biverkningar (feber, illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk1, sjukdomskänsla1, myalgi1, artralgi1, onormal gråt2, aptitlöshet2, aptitlöshet dåsighet2 och irritabilitet2 (1: gäller för deltagare i åldern ≥2 år; 2: gäller för deltagare <2 år)) i 7 dagar efter vaccination. Oönskade (andra) biverkningar kommer att registreras i 28 dagar efter vaccination.

För injicerbara vacciner inkluderar de lokala tecken och symtom som ska dokumenteras vanligtvis, som ett minimum, smärta, rodnad och svullnad på injektionsstället i alla åldersgrupper. Mätanordningar av olika slag kan användas för att registrera omfattningen av rodnad och svullnad. Feber kommer att dokumenteras med digitala termometrar och axillär temperatur kommer att bestämmas. För subjektiva symtom (till exempel trötthet och myalgi) kommer följande poängsystem att övervägas.

Alla biverkningar relaterade till vaccination, som bedömts av en medicinskt kvalificerad utredare, som inträffar under de första 7 dagarna efter vaccination och som observeras av studieteamet/utredaren eller rapporteras av deltagarens förälder/vårdnadshavare, kommer att registreras på CRF. Informationen kommer att samlas in både passivt och aktivt.

För aktiv övervakning av en delmängd av 600 deltagare kommer information aktivt att samlas in via telefonsamtal eller hembesök. Föräldrar till deltagare som inte ingår i denna delmängd kommer att uppmuntras att gå till "Overvakningscellen för biverkningar" på Maniknagars fältkontor som kommer att ha en läkare och även tillgänglig jour 24 timmar om dygnet för övervakning av biverkningar under hela vaccinationsperioden + 7 dagar.

Följande information kommer att registreras: beskrivning, start- och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av samband med studiemedicinering och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation bör lämnas vid behov.

Händelsernas svårighetsgrad kommer att bedömas på följande skala: 1 = mild, 2 = måttlig, 3 = svår, 4 = potentiellt livshotande

Alla allvarliga biverkningar (SAE) som observeras av utredarna, medlemmar av studieteamet eller rapporteras av föräldern/vårdnadshavaren kommer att registreras på CRF.

Under hela studieperioden kommer allvarliga biverkningar (SAE), bedömda av en medicinskt kvalificerad utredare, observerade av utredaren eller medlemmar av studieteamet, eller rapporterade av föräldern/vårdnadshavaren, att registreras på CRF. Följande information kommer att registreras: beskrivning, start- och slutdatum, svårighetsgrad, bedömning av samband med studiemedicinering och vidtagna åtgärder. Uppföljningsinformation bör lämnas vid behov. Alla SAEs kommer att registreras i CRFs, under hela studietiden. Deltagare med SAE kommer att följas av en medicinskt kvalificerad utredare antingen tills upplösning eller händelsen anses vara stabil.

Rapporteringsrutiner för allvarliga negativa händelser Blanketterna som utvecklats av icddr,b institutional review board (IRB) kommer att användas för att rapportera alla SAE.

Alla SAE som inträffar inom 6 månader efter vaccination kommer att rapporteras till Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet för läkemedelsadministration (DGDA), PI och de andra studieutredarna inom 24 timmar efter att platsstudiegruppen blev medveten om händelsen. Ett mer detaljerat rapportformulär kommer att fyllas i och skickas inom den kortaste perioden av den första rapporten, till alla parter som nämns ovan. Ytterligare och ytterligare begärd information (uppföljning eller korrigeringar av det ursprungliga fallet) kommer att beskrivas i efterföljande säkerhetsrapportformulär. Alla SAE måste rapporteras till studiesponsorn inom 7 dagar. Sammanfattande rapporter kommer att skickas till icddr,b IRB och DGDA i slutet av studien.

Indikation för febernedsättande och analgetika Antipyretika kommer att användas vid feber (axillär temperatur >38◦C/100,4◦F eller känns varm att röra vid) efter vaccination. Analgetika kommer att användas vid smärta eller obehag efter vaccination.

Säkerhetsövervakningskommitté En DSMB kommer också att bildas för att övervaka säkerhetskomponenten i studien. DSMB-medlemmarna kommer inte att vara involverade i studien på något sätt. Dessutom kommer en läkare med relevant studierelaterad eller terapeutisk expertis att identifieras som en oberoende säkerhetsmonitor (ISM). ISM kommer inte att vara en utredare för denna studie. Under alla omständigheter skulle den identifierade ISM uppmanas att utföra en oberoende bedömning av det barn som utsatts för biverkningar. Bedömningsdetaljerna kommer att rapporteras till PI och DSMB.

Graviditetsuppföljning Uppföljning av graviditetsresultat kommer att göras för alla gifta flickor som under rutinuppföljningen identifierats som antingen gravida vid vaccinationstillfället eller bli gravida inom tre månader efter vaccination. Denna uppföljning kommer att omfatta månatliga besök fram till slutet av graviditeten, med den sista kontakten efter förlossningen eller graviditetsresultatet. Från och med den åttonde graviditetsmånaden kommer ytterligare veckouppföljningar att genomföras via telefonsamtal. Vi kommer att registrera graviditetsrelaterad information med tanke på att det är en medicinskt viktig händelse.

Immunogenicitetsstudie En undergrupp på 600 deltagare kommer att registreras i immunogenicitetsstudien och kommer att ha ytterligare tre uppföljningsbesök ansikte mot ansikte på fältkontoret efter en månad (D30/+7 dagar), efter 6 månader ( D180+/-14 dagar), och ett år (D365+/-30 dagar) efter vaccination. De första 200 deltagarna från varje åldersskikt (6 månader till <2 år, 2 till 4 år, 5 till 15 år) som ger sitt samtycke kommer att väljas ut och registreras för immunogenicitetssubstudien.

Vid dessa ytterligare besök kommer följande procedurer att utföras:

Bekräftelse av fortsatt deltagande i studien Insamling av blod (3ml i 6 månader till 4 år och 5ml i 5 till 15 år) Bekräftelse av kontaktuppgifter och upprepade instruktioner att besöka vårdinrättningarna vid feber i ≥2 dagar och/ eller temperatur ≥38°C vid presentation.

Ovanstående information kommer att registreras i immunogenicitets-CRF. Föräldrar/vårdnadshavare till deltagare som är inskrivna i immunogenicitetsstudien kommer att få information om uppföljningsbokningarna.

Övervakning för enterisk feber Övervakning för enterisk feber kommer att utföras på Maniknagars fältkontor och Mugda Medical College och sjukhus för alla åldersberättigade (från 6 månader till 15 år) invånare som är registrerade i baslinjelistan. Deltagare med en subjektiv historia på ≥2 dagars feber och/eller en temperatur på ≥38°C vid presentationen kommer att inkluderas i övervakningen. Ett blodprov (3 ml) kommer att samlas in för mikrobiologisk odling. Deltagarna kommer att få lämplig klinisk ledning. Blododlingspositiva patienter kommer att besökas hemma för att bekräfta sin identitet och samla in information om sin sjukdom och patienterna kommer att uppmanas att besöka fältkontoret om deras tillstånd inte förbättras. Behandlingen kommer att justeras vid behov, baserat på laboratorietester.

Studiepersonal kommer regelbundet att besöka hushållen, som ingår i baslinjelistan, för att påminna dem om att söka behandling på Maniknagars fältkontor om deras barn (både vaccinerade och icke-vaccinerade) får feber.

Behörighetskriterier för inskrivning i den passiva övervakningen

Deltagarinformation, tillgänglig i förteckningsdatabasen. Förälder/vårdnadshavare är villig och kompetent att ge informerat samtycke. För deltagare i åldern 11 till 15 år kommer informerat samtycke också att betraktas som deltagare från studieområdet som upplevde feber som varade i ≥2 dagar och/eller temperatur ≥38°C vid presentationen. Deltagare i åldern 6 månader till 15 år den första dagen vaccinationskampanjen

Laboratorieförfaranden

Passiva övervakningsprover Mikrobiologisk odling av blodprover som samlats in från inskrivna deltagare kommer att utföras med BACTEC eller BacT/ALERT-system i icddr,b Clinical Microbiology, Immunology and Molecular Diagnostic Laboratory. Blododlingsmetodens känslighet och specificitet är 59 % respektive 100 %. Organismer från de misstänkta kolonierna kommer att identifieras genom de biokemiska testerna och den slutliga identifieringen kommer att göras genom ett objektglasagglutinationstest med Salmonella-specifika antisera (Denka Sieken, Tokyo, Japan). Mönstret för antibiotikakänslighet hos Salmonella Typhi och Salmonella Paratyphi som orsakar enterisk feber kommer att bedömas med diskdiffusionsmetoden på en Mueller-Hinton-agarplatta med Oxoid-skivor som innehåller ampicillin, cotrimoxazol, kloramfenikol, azitromycin, ceftriaxon, ciprolidcefix, och nazifloxacin. . Proceduren kommer att utföras enligt GCP-riktlinjer och standardförfaranden. Resultaten av dessa tester kommer att registreras i deltagarens CRF. Den isolerade stammen kommer att bevaras vid Mucosal Immunology and Vaccinology Laboratory för vidare analys.

Immunogenicitetsstudieprov Blodprover som tas för immunogenicitetsstudien kommer att transporteras till icddr,b-laboratoriet dagligen. Proverna kommer att bearbetas och lagras av utbildad studiepersonal, enligt standardförfaranden (SOP). Serumet/plasman kommer att lagras och användas för att mäta anti-Vi-IgG-antikroppen med hjälp av ett kommersiellt tillgängligt Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kit (VaccZyme, The Binding Site). Denna analys kommer att utföras enligt tillverkarens instruktioner. Laboratorieprocesser kommer att genomföras vid Slemhinneimmunologi och Vaccinologilaboratoriet vid icddr,b.

Uttag av deltagare Deltagarnas föräldrar/vårdnadshavare kan när som helst återkalla samtycke. Utredaren kan också avbryta en deltagare från studien när som helst om utredaren anser det nödvändigt av någon anledning, inklusive: Invaliditet (antingen som uppstår under studien eller retrospektivt har förbisetts vid screening) Signifikant protokollavvikelse Signifikant bristande överensstämmelse med behandlingsregim eller studiekrav En oönskad händelse eller sjukdomsprogression som leder till oförmåga att fortsätta följa studieprocedurer och uppföljning

Beroende på vilka aspekter deltagarna vill dra sig ur, kommer utträdet att resultera i att eventuella uppföljningssamtal, besök eller blodprover avbryts (som är tillämpligt på delmängden). Ingen ytterligare behandling krävs i studien, så inga ytterligare åtgärder kommer att behöva äga rum. Deltagarnas föräldrar/vårdnadshavare kommer att ha valet när de drar sig ur, att endast dra sig ur aktiva studieprocedurer (uppföljningssamtal och besök) men förbli under passiv övervakning för det primära resultatet (så att vi kan komma åt deras sjukhusjournaler och blodprovsresultat) , eller dra dig ur all studiekontakt. Data och blodprover som samlats in före tidpunkten för deltagarens tillbakadragande kommer att bevaras och analyseras som en del av studiedata. En deltagare som drar sig ur studien har möjlighet att engagera sig på nytt vid ett framtida datum om de väljer att göra det. Alla deltagare som drar sig ur studien kommer att få information om hur de kan återuppta studien om de så önskar. Skälen för att dra sig ur studien, om de är kända, kommer att registreras i deltagarens CRF.

Källdokumentation Varje deltagare kommer att ha en fullständig källdokumentation av poster inklusive CRF, labbrapporter och testresultat för hela studieperioden.

Datahantering Utredarna kommer att fylla i innehållet i deltagarnas CRF och all studiedata kommer att registreras direkt i ett elektroniskt datainsamlingssystem (EDC) (t.ex. Octalsoft). Elektroniska enheter och papperskopior av CRF kommer att användas för att samla in och registrera data. Data kommer att samlas in online och laddas upp till en molnserver regelbundet när elektroniska enheter återförs till det centrala fältkontoret och tillförlitligt internet är tillgängligt. Paper CRFs (pCRFs) kommer också att finnas tillgängliga som backup, vid avbrott i onlinedatainsamlingen kommer pCRFs att användas för att samla in data och data kommer sedan att läggas in i EDC-systemet när det är möjligt.

Baslinjedata kommer att samlas in offline på en elektronisk enhet med en internt designad Android-applikationsdatabas SQLite och SQL Server. Systemet kommer att ha några logiska kontroller inbyggda i systemet och det kommer att kontrolleras innan det sparas på servern. Data kommer att kontrolleras regelbundet med hjälp av SQL-skript för att upptäcka fel. Fel kommer att korrigeras av användaren och överföras till servern igen. En revisionsspår för korrigering kommer alltid att finnas tillgänglig i systemet efter korrigering av data. Datahanteringspersonal kommer att hålla säkerhetskopior från SQL-serverdatabasen regelbundet och lagra säkerhetskopian på den stationära, bärbara datorn och andra flyttbara enheter.

Alla andra CRF:er kommer att designas och underhållas på EDC-systemet, kallat Octalsoft, en säker webbapplikation för att bygga och hantera online-undersökningar och databaser. Kvalitetskontroller av systemet kommer att utföras regelbundet. Både EDC-systemet (CRF-data) och den internt designade Android-applikationen kommer att använda en relationsdatabas via ett säkert webbgränssnitt med datakontroller som tillämpas under datainmatning för att säkerställa datakvaliteten.

Alla deltagare kommer att identifieras av ett unikt provspecifikt antal och/eller koder; detta kommer inte att innehålla någon identifierbar information. Viss personlig information kommer att sparas i Android-applikationen designad av icddr,b. Endast platsforskningspersonal och sponsordatahanterare kommer att ha tillgång att se den personliga informationen.

Testpersonal kommer att ha tillgång till både den internt designade Android-applikationen och Octalsoft via ett unikt användarnamn och lösenord. Varje försökspersonal kommer att ha en lämplig nivå av tillgång till CRF:er och insamlad data, i enlighet med deras roller och ansvar inom försöket.

Alla deltagardata kommer att lagras och underhållas på lokala servrar i icddr,b som nämnts ovan under testperioden. Anonymiserad data kommer att delas med sponsorn i Indien. I slutet av försöket kommer all individuellt identifierbar data att tas bort och helt anonymiserad data kommer att behållas för vidare analys.

Beräkning av provstorlek och utfall En provstorlek på 515 (103 fall och 412 kontroller) kommer att krävas i denna fall-kontrolltest-negativa designstudie som antar vaccineffektivitet på 80 %, vaccintäckning på 65 % i den åldersberättigade målgruppen ( 6 månader till 15 år), 4 kontroller per fall, precisionsbredd på ± 10 % (20 %) och typ 1 felfrekvens på 0,05. Med tanke på incidensen för tyfoidfeber på 230 per 100 000 personår bland den icke-vaccinerade befolkningen i åldern 6 månader till 15 år, är målantalet vaccinationer ~60 000.

För att uppnå målet för antalet vaccinerade i åldrarna 6 månader till 15 år som representerar ~31% av den totala befolkningen), kommer de obligatoriska åldersberättigade barnen och befolkningen i alla åldersgrupper att vara ~92 000 respektive ~297 000.

Statistisk analys För utvärderingen av vaccinskyddet kommer en betingad logistisk regressionsmodell att användas, som beaktar matchad fallkontrollstatus som utfall och vaccinationsstatus och valda kovariater som oberoende variabler, med utebliven vaccination som referenskategori för bedömning av vaccin skydd. Oddskvoter för sambanden mellan vaccination och tyfoidfeber kommer att uppskattas genom exponentiering av koefficienten för vaccination från den anpassade modellen, och standardfelet för koefficienten kommer att användas för att beräkna 95 % konfidensintervall för den uppskattade effekten. Skyddseffektiviteten kommer att beräknas som [(1 - oddskvot) X 100 %]. Tröskeln för statistisk signifikans kommer att betraktas som P <0,05.

Analys av immunogenicitet och säkerhetsdata Geometriska medeltitrar (GMT) och serokonverteringshastighet (≥4-faldig ökning av anti-Vi-IgG-antikroppstiter inducerad dag 30 jämfört med dag 0 före vaccination) av anti-Vi-IgG-antikroppstiter kommer att vara beräknad. Analys av kovarians kommer att användas för att justera för obalanser i baslinjetitrar.