ZyVac-TCV Bangladesh-onderzoek

Dit zal een fase III-effectiviteitsstudie zijn van het tyfusconjugaatvaccin (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij een gesloten cohortpopulatie van kinderen van 6 maanden tot 15 jaar die in een geselecteerd geografisch verzorgingsgebied in Dhaka, Bangladesh wonen, met behulp van een test-negatief ontwerp (TND). De TND is een specifiek type patiëntcontroleonderzoek waarbij controles betrokken zijn die zich in dezelfde zorginstellingen met soortgelijke klachten en symptomen presenteren (als die van de gevallen). Individuen met de betreffende ziekte worden getest met een laboratoriumtest waarbij testpositieve en testnegatieve individuen respectievelijk als gevallen en controles worden beschouwd.

Hypothese:

Het conjugaatvaccin tegen tyfus Vi-polysacharide zal effectief zijn bij het voorkomen van buiktyfus bij kinderen uit Bangladesh.

Specifieke doelstellingen

Primaire doelstelling:

Om de effectiviteit van tyfusconjugaatvaccin (TCV) tegen door bloedkweek bevestigde buiktyfus te evalueren met behulp van het test-negatieve ontwerp

Secundaire doelstelling:

Om de effectiviteit van tyfusconjugaatvaccin (TCV) tegen door bloedkweek bevestigde buiktyfus te evalueren, gestratificeerd naar leeftijdsgroepen (6 maanden tot <2 jaar, 2 tot 4 jaar, 5 tot 15 jaar) Om de effectiviteit van tyfusconjugaatvaccin (TCV) te evalueren ) tegen door bloedkweken bevestigde buiktyfus, gestratificeerd naar de periode van follow-up (eerste en tweede zes maanden) na vaccinatie. Om de immunogeniciteit van TCV te bepalen in een subgroep van deelnemers, gestratificeerd naar leeftijdsgroepen (6 maanden tot <2 jaar, 2 tot 4 jaar, 5 tot 15 jaar)

Studiegebied Het onderzoek zal worden uitgevoerd in afdelingen 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 en 72 van Dhaka South City Corporation, met een oppervlakte van ~10,33 km2. Er zijn op dit gebied geen TCV-campagnes uitgevoerd. Volgens de Volks- en Woningtelling 2022 bedraagt ​​de totale bevolking binnen het geselecteerde geografische verzorgingsgebied ~465.000, met huishoudens van ~122.000. Het aandeel mannen bedraagt ​​54 procent en de gemiddelde gezinsgrootte is ~3,8 personen. Ervan uitgaande dat ~20% van de bevolking in de leeftijdsgroep van 6 maanden tot 15 jaar valt, bedraagt ​​het verwachte aantal kinderen dat in aanmerking komt ~92.000.

Basislijnkartering Er zal een kaart van het studiegebied worden gemaakt op basis van open-source satellietbeelden met georeferentie (bron: Esri, Maxar, Earthstar Geographics en de gebruikersgemeenschap van het geografische informatiesysteem (GIS). Het satellietbeeld van het studiegebied zal worden afgedrukt door het in verschillende kleine stukjes te verdelen en aan het veldteam ter beschikking te stellen voor gegevensverzameling. In dit proces zal het veldteam het hele gebied bezoeken volgens de kaart en de structuur/het gebouw, de weg en andere opvallende geografische kenmerken in de afgedrukte afbeeldingen tekenen. Aan alle gebouwen/structuren wordt een uniek identificatienummer voor het geografisch informatiesysteem (GIS) toegekend, dat aan het GIS-team wordt voorgelegd om de digitale vectorgegevens (punt-, lijn- en polygoonfunctie) te ontwikkelen. De digitale gegevens van de zwaartepunt x- en y-coördinaten van structuur/gebouw (polygoonkenmerk) zullen worden gebruikt om real-world coördinaatwaarden of Global Positioning System (GPS)-waarden weer te geven.

Basislijst Alle huishoudens in het studiegebied krijgen een uniek identificatienummer en alle leden van het huishouden worden geteld. Er wordt informatie verkregen over de kinderen die in aanmerking komen voor de leeftijd, waaronder naam, leeftijd, geslacht, geboortedatum en de naam van de ouders. Daarnaast worden de naam van het HH-hoofd, het adres en het mobiele telefoonnummer van HH's verzameld. De eerder toegewezen GIS-ID zal worden opgenomen in het basislijstformulier en de nieuw geïdentificeerde structuur zal worden bijgewerkt in de GIS-database. Indien beschikbaar maken wij foto's van geboorteakten of nationale vaccinatiekaarten om de leeftijd van de deelnemers te bevestigen. Mondelinge toestemming wordt gegeven door het hoofd van het huishouden of een sleutelinformant.

Deelnemerskaart voor kinderen die mogelijk in aanmerking komen voor vaccinatie. Na het opstellen van de basislijst identificeren we de deelnemers in de leeftijdscategorie (6 maanden tot 15 jaar). Vervolgens maken wij voor alle in aanmerking komende kinderen deelnemerskaarten klaar, die vóór de vaccinatie worden verstrekt. Op de deelnemerskaart staat een uniek identificatienummer dat tijdens de vaccinatie wordt gebruikt. Er zal een hoofdlijst van potentiële in aanmerking komende deelnemers worden opgesteld.

Vaccinatie

Tijdelijke uitsluitingscriteria voor vaccinatie:

Deelnemers worden tijdelijk uitgesloten van vaccinatie als op het moment van vaccinatie een van de volgende situaties van toepassing is:

Ontvangst van andere vaccins in de afgelopen 30 dagen Huidige temperatuur van ten minste 38oC of gemelde koorts binnen 24 uur vóór vaccinatie Gebruik van koortswerende middelen binnen 4 uur vóór vaccinatie Ongehuwde meisjes in de leeftijd van ≥12 tot 15 jaar oud wier eerste dag van vaccinatie hun laatste menstruatie (LMP) is meer dan 28 dagen geleden of die bij presentatie de datum van hun laatste menstruatie niet weten

Indien deze van toepassing zijn, wordt de deelnemer tijdelijk uitgesloten van vaccinatie totdat de tijdelijke uitsluitingscriteria niet meer gelden. Let op: bij kinderen met koorts boven de 38oC moet dit minimaal 48 uur zijn nadat de koorts is verdwenen. Ongehuwde meisjes in de leeftijd van ≥12 tot 15 jaar, van wie de eerste dag van hun LMP meer dan 28 dagen bedraagt ​​of die bij presentatie niet weten op welke datum zij voor het laatst menstrueerden, zullen worden gevraagd om na het begin van hun volgende menstruatie terug te keren voor vaccinatie. Er zal een herbeoordeling worden uitgevoerd om ervoor te zorgen dat deze tijdelijke uitsluitingscriteria niet langer bestaan.

Verificatie van de potentieel in aanmerking komende kinderen Alle huishoudens met kinderen die in aanmerking komen voor de leeftijd, zullen worden geïnformeerd om het dichtstbijzijnde vaccinatiecentrum te bezoeken. Als de geboorteakte of nationale immunisatiekaarten van een deelnemer niet zijn verstrekt tijdens de basisregistratie, zullen we hun ouders of voogden op de hoogte stellen om deze mee te nemen tijdens de vaccinatie. Na aankomst in het vaccinatiecentrum worden de deelnemer en het vaccinatie-ID geverifieerd met de lijstendatabase en de hoofdlijst. Vervolgens wordt de screening uitgevoerd op basis van in-/uitsluitingscriteria.

Geïnformeerde toestemming De laatste goedgekeurde versie van de schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming wordt aan de ouder/voogd van de deelnemer gepresenteerd in de plaatselijke taal, met daarin niet minder details dan de exacte aard van het onderzoek, wat het voor de deelnemer inhoudt, de implicaties en beperkingen van het onderzoek. protocol, de bekende bijwerkingen en eventuele risico’s die verbonden zijn aan deelname. Er zal duidelijk worden vermeld dat de ouder/voogd van de deelnemer vrij is om zijn of haar kind op elk moment en om welke reden dan ook uit het onderzoek terug te trekken, zonder afbreuk te doen aan toekomstige zorg, zonder hun wettelijke rechten aan te tasten, en zonder verplichting om de reden voor terugtrekking op te geven. De deelnemer en zijn ouders/voogden krijgen binnen de wervingsperiode zoveel tijd als zij willen om de informatie te overwegen, en krijgen de gelegenheid om de onderzoeker of andere onafhankelijke partijen te ondervragen om te beslissen of zij aan het onderzoek zullen deelnemen. Er wordt dan schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming verkregen, met aanvullende opt-in toestemming voor bloedmonsters, waarbij gebruik wordt gemaakt van de gedateerde handtekening van de ouder/voogd van de deelnemer of de vingerafdruk en de gedateerde handtekening van de persoon die de geïnformeerde toestemming heeft gepresenteerd en verkregen. Er worden informatiebladen verstrekt aan kinderen van 11 tot 15 jaar in een taal die zij begrijpen. De persoon die toestemming krijgt, legt de geïnformeerde toestemming vast op het toestemmingsformulier, voor kinderen van 11 jaar en ouder. De persoon die de toestemming heeft verkregen, moet voldoende gekwalificeerd en ervaren zijn en daartoe gemachtigd zijn door de hoofdonderzoeker (PI). Een kopie van de ondertekende geïnformeerde toestemming wordt aan de deelnemer verstrekt. Het origineel ondertekende formulier wordt op de onderzoekslocatie bewaard. Een derde partij zal optreden als getuige voor de ouder/voogd om te bevestigen dat de informatie in het toestemmingsformulier en alle andere schriftelijke informatie nauwkeurig is uitgelegd aan en begrepen door de ouder/voogd en dat de geïnformeerde toestemming vrijelijk is gegeven door de ouder/voogd. voogd. De getuige zal ook het toestemmingsformulier ondertekenen en dateren.

Screening en geschiktheidsbeoordeling Er wordt een geïnformeerde schriftelijke toestemming verkregen nadat de deelnemers zijn bevestigd door de database te controleren. Na het juiste toestemmingsproces wordt de temperatuur gemeten en worden de ouders gevraagd naar het antipyretische gebruik en de tijdstippen van eerdere vaccinatie om de tijdelijke uitsluitingscriteria te beoordelen. Er zal een korte medische geschiedenis worden afgenomen en de geschiktheid zal worden beoordeeld aan de hand van in- en uitsluitingscriteria. Deelnemers met tijdelijke uitsluitingscriteria worden geïnformeerd en gevraagd om 48 uur nadat de koorts is verdwenen of 30 dagen nadat de laatste vaccinatie is gegeven, terug te komen voor herhaalde beoordeling en hernieuwde toestemming. Ongehuwde meisjes in de leeftijd van ≥12 tot 15 jaar, van wie de eerste dag van hun LMP meer dan 28 dagen bedraagt ​​of die bij presentatie niet weten op welke datum zij voor het laatst menstrueerden, zullen worden gevraagd om na het begin van hun volgende menstruatie terug te komen voor vaccinatie. Een lid van het onderzoeksteam verzamelt/bewerkt demografische informatie (inclusief leeftijd en adres) en contactgegevens van de deelnemers door middel van het screening case report form (CRF). Na voltooiing van de geschiktheidscontrole wordt aan de deelnemer een sticker toegekend met daarop de informatie over het vaccinatie-ID en de temperatuur; deze zullen worden gebruikt in het verantwoordingslogboek voor vaccins.

Vaccinatie Het vaccinatieteam controleert tenslotte de identificatie en dient vervolgens het vaccin toe. Na vaccinatie worden gegevens vastgelegd in het vaccinatie-CRF. Als de deelnemer wordt opgenomen in het immunogeniciteitsonderzoek, wordt vóór de vaccinatie een bloedmonster afgenomen door een daartoe opgeleid personeelslid. Na toediening van het onderzoeksvaccin wordt de deelnemers gevraagd minstens 30 minuten te wachten op eventuele onmiddellijke overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd hadden het advies moeten krijgen om binnen drie maanden na de vaccinatie niet zwanger te zijn.

Onderzoeksgeneesmiddel (IMP) Gezuiverd Vi-capsulair polysacharide van Salmonella typhi geconjugeerd aan tetanustoxoïd als dragereiwit (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Handelsnaam: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Elke vaccindosis van 0,5 ml bevat:

Gezuiverd Vi-capsulair polysacharide van S.typhi 25 μg Geconjugeerd aan tetanustoxoïde (dragereiwit) 16 tot 50 μg 2-fenoxyethanol (als conserveermiddel) 2,50 mg Isotone bufferoplossing q.s. Het vaccin is verpakt als een voorgevulde injectieflacon van 2,5 ml met 5 doses. Het zal worden toegediend als een intramusculaire injectie, bij voorkeur in het anterolaterale aspect van het midden van de dij voor jongere kinderen, of in de bovenarm voor oudere kinderen, met aseptische voorzorgsmaatregelen.

Levering Het Vi-TCV-vaccin (ZyVac® TCV) zal worden geleverd door Zydus Lifesciences Limited.

Opslag Het Vi-TCV-onderzoeksvaccin zal worden bewaard bij 2ºC tot 8ºC in een icddr,b-koelkamer met temperatuurbewaking, wanneer het niet wordt gebruikt voor dagelijkse activiteiten. De vaccins worden bewaard in koelkasten of koelboxen met temperatuurbewaking, wanneer ze voor dagelijkse activiteiten worden gebruikt. Elke injectieflacon wordt geëtiketteerd met een "vaccin-flaconmonitor" (VVM); een temperatuurgevoelige stip die een indicatie geeft van de cumulatieve hitte waaraan het flesje is blootgesteld. Het waarschuwt de eindgebruiker wanneer blootstelling aan hitte het vaccin waarschijnlijk tot boven een aanvaardbaar niveau heeft afgebroken en niet mag worden gebruikt.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij 2°C tot 8°C. Niet bevriezen. Gooi weg als het bevroren is. Buiten bereik van kinderen houden. Schud zachtjes voor gebruik. Gebruik het vaccin niet na de vervaldatum die op het etiket staat vermeld

Verantwoording van het onderzoeksvaccin De vaccins worden verzonden naar een centrale opslagfaciliteit in Bangladesh en passeren de douane. Vervolgens wordt het getransporteerd en gedistribueerd naar lokale vaccinatielocaties, terwijl de koudeketen behouden blijft (er wordt gestreefd naar een temperatuur tussen 2ºC en 8ºC). Het aantal doses onderzoeksvaccins dat wordt ontvangen, gebruikt en verspild, wordt tijdens het onderzoek dagelijks gedocumenteerd en wekelijks gecontroleerd.

Bijwerkingen na immunisatie Na toediening van het onderzoeksvaccin zullen de deelnemers ten minste 30 minuten nauwlettend worden geobserveerd op eventuele onmiddellijke overgevoeligheidsreacties of andere bijwerkingen. Alle details worden vastgelegd in het CRF.

Follow-up van bijwerkingen (dag 7, -1/+7):

Een subgroep van 600 deelnemers zal worden geselecteerd voor actieve surveillance-follow-up en het deelonderzoek naar immunogeniciteit. Op de dag van vaccinatie krijgt iedere deelnemer een dagboekkaart. Deelnemers worden na zeven dagen vaccinatie telefonisch of persoonlijk gecontacteerd voor follow-up en om eventuele bijwerkingen na immunisatie (AEFI) te registreren. De selectie van deze deelnemers zal op leeftijd worden gestratificeerd (6 maanden tot <2 jaar, 2-4 jaar en 5-15 jaar) met een toewijzing van 200 in elke leeftijdscategorie.

Ouders van deelnemers die niet tot deze subgroep behoren, zullen worden aangemoedigd om naar de 'adverse event monitoring cell' op het veldkantoor in Maniknagar te gaan, waar een arts aanwezig zal zijn en die ook 24 uur per dag bereikbaar is voor het monitoren van bijwerkingen gedurende de gehele vaccinatieperiode. + 7 dagen.

Informatie omvat:

Mondelinge herbevestiging van toestemming voor deelname aan het onderzoek. Verslag van ouder/voogd over bijwerkingen gerelateerd aan vaccinatie en medicijngebruik na vaccinatie.

Na toediening van TCV werden gevraagde lokale bijwerkingen (pijn, roodheid, zwelling en verharding) en gevraagde systemische bijwerkingen (koorts, misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn1, malaise1, myalgie1, artralgie1, abnormaal huilen2, verlies van eetlust2, slaperigheid2 en prikkelbaarheid2 (1 : van toepassing voor proefpersonen van ≥2 jaar; 2: van toepassing voor proefpersonen <2 jaar)) wordt gedurende 7 dagen geregistreerd na vaccinatie.

Ongevraagde (andere) bijwerkingen worden gedurende 28 dagen na vaccinatie geregistreerd. Herhaling van contactgegevens en instructies om naar het Maniknagar-veldkantoor te gaan in geval van koorts (≥2 dagen en/of temperatuur

• 38°C bij presentatie).

Causaliteit

De relatie tussen elke bijwerking en de onderzoeksmedicatie moet worden bepaald door een medisch gekwalificeerd persoon volgens de volgende definities:

Gerelateerd: Er bestaat een vermoeden dat er een verband bestaat tussen het onderzoeksvaccin en de bijwerking (zonder de mate van waarschijnlijkheid te bepalen); er is een redelijke mogelijkheid dat het onderzoeksvaccin heeft bijgedragen aan de bijwerking

Niet gerelateerd: Er bestaat geen vermoeden dat er een verband bestaat tussen het onderzoeksvaccin en de bijwerking; er zijn andere, meer waarschijnlijke oorzaken en er wordt niet vermoed dat de toediening van het onderzoeksvaccin heeft bijgedragen aan de AE-procedures voor het registreren van bijwerkingen

Vanaf vaccinatie tot en met dag 7. Na toediening van TCV, gevraagde lokale bijwerkingen (pijn, roodheid, zwelling en verharding), gevraagde systemische bijwerkingen (koorts, misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn1, malaise1, myalgie1, artralgie1, abnormaal huilen2, verlies van eetlust2, slaperigheid2 en prikkelbaarheid2 (1: van toepassing op deelnemers ≥2 jaar; 2: van toepassing op deelnemers <2 jaar)) voor 7 dagen na vaccinatie. Ongevraagde (andere) bijwerkingen worden gedurende 28 dagen na vaccinatie geregistreerd.

Voor injecteerbare vaccins omvatten de te documenteren lokale tekenen en symptomen doorgaans minimaal pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats in alle leeftijdsgroepen. Er kunnen meetinstrumenten van verschillende typen worden gebruikt om de mate van roodheid en zwelling vast te leggen. Koorts zal worden gedocumenteerd met behulp van digitale thermometers en de okseltemperatuur zal worden bepaald. Voor subjectieve symptomen (bijvoorbeeld vermoeidheid en spierpijn) zal het volgende scoresysteem in overweging worden genomen.

Alle bijwerkingen gerelateerd aan vaccinatie, zoals beoordeeld door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, die optreden tijdens de eerste 7 dagen na de vaccinatie en die worden waargenomen door het onderzoeksteam/onderzoeker of gerapporteerd door de ouder/voogd van de deelnemer, zullen worden geregistreerd op het CRF. De informatie wordt zowel passief als actief verzameld.

Voor actieve surveillance van een subgroep van 600 deelnemers wordt actief informatie verzameld via telefoongesprekken of huisbezoeken. Ouders van deelnemers die niet tot deze subgroep behoren, worden aangemoedigd om naar de 'Adverse Event Monitoring Cell' op het veldkantoor in Maniknagar te gaan, waar een arts aanwezig is en die ook 24 uur per dag bereikbaar is voor het monitoren van bijwerkingen gedurende de gehele vaccinatieperiode. + 7 dagen.

De volgende informatie wordt vastgelegd: beschrijving, begin- en einddatum, ernst, beoordeling van de relatie met de onderzoeksmedicatie en de ondernomen actie. Indien nodig moet vervolginformatie worden verstrekt.

De ernst van de voorvallen wordt op de volgende schaal beoordeeld: 1 = mild, 2 = matig, 3 = ernstig, 4 = mogelijk levensbedreigend

Alle ernstige bijwerkingen (SAE's) die door de onderzoekers of leden van het onderzoeksteam worden waargenomen of door de ouder/voogd worden gerapporteerd, worden op CRF's geregistreerd.

Gedurende de onderzoeksperiode zullen ernstige bijwerkingen (SAE's), zoals beoordeeld door een medisch gekwalificeerde onderzoeker, geobserveerd door de onderzoeker of door leden van het onderzoeksteam, of gerapporteerd door de ouder/voogd, worden geregistreerd op het CRF. De volgende informatie wordt vastgelegd: beschrijving, begin- en einddatum, ernst, beoordeling van de relatie met de onderzoeksmedicatie en de ondernomen actie. Indien nodig moet vervolginformatie worden verstrekt. Alle SAE's worden gedurende de gehele onderzoeksduur in de CRF's vastgelegd. Deelnemers met SAE's worden gevolgd door een medisch gekwalificeerde onderzoeker totdat de situatie is opgelost of de gebeurtenis als stabiel wordt beschouwd.

Rapportageprocedures voor ernstige ongewenste voorvallen De formulieren ontwikkeld door de icddr,b institutionele review board (IRB) zullen worden gebruikt voor het rapporteren van alle SAE's.

Alle SAE's die optreden binnen de 6 maanden na de toediening van het vaccin zullen worden gerapporteerd aan de Data Safety Monitoring Board (DSMB), het Directoraat-Generaal van de Drug Administration (DGDA), de PI en de andere onderzoeksonderzoekers binnen 24 uur nadat het onderzoeksteam ter plaatse is geworden. op de hoogte van de gebeurtenis. Binnen de kortst mogelijke termijn na de initiële melding wordt een uitgebreider meldingsformulier ingevuld en verzonden naar alle bovengenoemde partijen. Aanvullende en verder gevraagde informatie (follow-up of correcties van het oorspronkelijke geval) zal gedetailleerd worden beschreven in volgende veiligheidsrapportformulieren. Alle SAE's moeten binnen 7 dagen aan de sponsor van het onderzoek worden gemeld. Aan het einde van het onderzoek zullen samenvattende rapporten worden ingediend bij de icddr,b IRB en DGDA.

Indicatie voor antipyretica en analgetica Antipyretica zullen worden gebruikt bij koorts (okseltemperatuur >38◦C/100,4◦F of voelt warm aan bij aanraking) na vaccinatie. Pijnstillers zullen worden gebruikt in geval van pijn of ongemak na vaccinatie.

Veiligheidsmonitoringcommissie Er zal ook een DSMB worden gevormd om toezicht te houden op de veiligheidscomponent van het onderzoek. De DSMB-leden zullen op geen enkele wijze betrokken zijn bij het onderzoek. Daarnaast zal een arts met relevante onderzoeksgerelateerde of therapeutische expertise worden aangewezen als onafhankelijke veiligheidsmonitor (ISM). Het ISM zal voor dit onderzoek geen onderzoeker zijn. Onder alle omstandigheden zou de geïdentificeerde ISM worden verzocht een onafhankelijke beoordeling uit te voeren van het kind dat bijwerkingen vertoonde. De beoordelingsgegevens worden gerapporteerd aan de PI en DSMB.

Follow-up van de zwangerschap Follow-up van de zwangerschapsuitkomsten zal worden uitgevoerd voor alle getrouwde meisjes die tijdens de routinematige follow-up zijn geïdentificeerd als zwanger op het moment van vaccinatie of zwanger wordend binnen drie maanden na vaccinatie. Deze follow-up omvat maandelijkse bezoeken tot het einde van de zwangerschap, waarbij het laatste contact plaatsvindt na de bevalling of de uitkomst van de zwangerschap. Vanaf de achtste maand van de zwangerschap zullen aanvullende wekelijkse follow-ups plaatsvinden via telefoongesprekken. We zullen zwangerschapsgerelateerde informatie registreren, aangezien dit een medisch belangrijke gebeurtenis is.

Immunogeniciteitsonderzoek Een subgroep van 600 deelnemers zal worden ingeschreven in het immunogeniciteitssubonderzoek en zullen nog eens drie persoonlijke vervolgbezoeken krijgen op het veldkantoor na één maand (D30/+7 dagen), na 6 maanden ( D180+/-14 dagen) en één jaar (D365+/-30 dagen) na vaccinatie. De eerste 200 deelnemers uit elke leeftijdscategorie (6 maanden tot <2 jaar, 2 tot 4 jaar, 5 tot 15 jaar) die hun toestemming geven, worden geselecteerd en ingeschreven voor het deelonderzoek naar de immunogeniciteit.

Bij deze aanvullende bezoeken worden de volgende procedures uitgevoerd:

Bevestiging van voortgezette deelname aan het onderzoek Bloedafname (3 ml gedurende 6 maanden tot 4 jaar en 5 ml gedurende 5 tot 15 jaar) Bevestiging van contactgegevens en herhaling van instructies om naar de gezondheidszorg te gaan in geval van koorts gedurende ≥2 dagen en/of of temperatuur ≥38°C bij presentatie.

Bovenstaande informatie zal worden vastgelegd in het immunogeniciteits-CRF. Ouders/voogden van deelnemers die deelnamen aan het immunogeniciteitsonderzoek krijgen details over de vervolgafspraken.

Surveillance voor darmkoorts Surveillance voor darmkoorts zal worden uitgevoerd op het veldkantoor van Maniknagar en het Mugda Medical College en Ziekenhuis voor alle in aanmerking komende inwoners (van 6 maanden tot 15 jaar) die op de basislijst staan ​​vermeld. Deelnemers met een subjectieve voorgeschiedenis van ≥2 dagen koorts en/of een temperatuur van ≥38°C bij presentatie worden opgenomen in de surveillance. Er wordt een bloedmonster (3 ml) afgenomen voor microbiologische kweek. De deelnemers krijgen passend klinisch management. Bloedkweekpositieve patiënten zullen thuis worden bezocht om hun identiteit te bevestigen en informatie over hun ziekte te verzamelen. Patiënten zullen worden gevraagd het veldkantoor te bezoeken als hun toestand niet verbetert. De behandeling zal indien nodig worden aangepast op basis van laboratoriumtesten.

Het onderzoekspersoneel zal periodiek huishoudens bezoeken die zijn opgenomen in de basislijst om hen eraan te herinneren dat ze zich moeten laten behandelen op het veldkantoor in Maniknagar als hun kinderen (zowel gevaccineerden als niet-gevaccineerden) koorts krijgen.

Geschiktheidscriteria voor deelname aan de passieve surveillance

Deelnemersinformatie, beschikbaar in de lijstdatabase. Ouder/voogd is bereid en bekwaam om geïnformeerde toestemming te geven. Voor deelnemers van 11 tot 15 jaar wordt geïnformeerde toestemming ook beschouwd. Deelnemers uit het onderzoeksgebied die bij presentatie ≥2 dagen koorts en/of een temperatuur ≥38°C ervaarden Deelnemers van 6 maanden tot 15 jaar op de eerste dag van de presentatie de vaccinatiecampagne

Laboratoriumprocedures

Passieve surveillancemonsters Het microbiologisch kweken van bloedmonsters verzameld van ingeschreven deelnemers zal worden uitgevoerd met behulp van BACTEC- of BacT/ALERT-systemen in het icddr,b Klinische Microbiologie, Immunologie en Moleculair Diagnostisch Laboratorium. De sensitiviteit en specificiteit van de bloedkweekmethode bedragen respectievelijk 59% en 100%. Organismen uit de vermoedelijke kolonies zullen worden geïdentificeerd door middel van de biochemische tests en de uiteindelijke identificatie zal worden gedaan door middel van een agglutinatietest op een objectglaasje met Salmonella-specifieke antisera (Denka Sieken, Tokyo, Japan). Het patroon van de gevoeligheid voor antibiotica van Salmonella Typhi en Salmonella Paratyphi die darmkoorts veroorzaken, zal worden beoordeeld door de schijfdiffusiemethode op een Mueller-Hinton-agarplaat met Oxoid-schijven die ampicilline, cotrimoxazol, chlooramfenicol, azithromycine, ceftriaxon, ciprofloxacine, nalidixinezuur en cefixime bevatten. . De procedure wordt uitgevoerd volgens de GCP-richtlijnen en standaardwerkprocedures. De resultaten van deze tests worden vastgelegd in het deelnemers-CRF. De geïsoleerde stam zal voor verdere analyse worden bewaard in het Mucosale Immunologie- en Vaccinologielaboratorium.

Onderzoeksmonsters immunogeniciteit Bloedmonsters genomen voor het deelonderzoek immunogeniciteit worden dagelijks naar het icddr,b-laboratorium vervoerd. De monsters zullen worden verwerkt en opgeslagen door getraind onderzoekspersoneel, volgens standaard operationele procedures (SOP). Het serum/plasma zal worden bewaard en gebruikt om het anti-Vi-IgG-antilichaam te meten met behulp van een in de handel verkrijgbare Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)-kit (VaccZyme, The Binding Site). Deze test zal worden uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant. Laboratoriumprocessen zullen worden uitgevoerd in het Mucosale Immunologie- en Vaccinologielaboratorium aan de icddr,b.

Intrekking van deelnemers De ouders/voogden van deelnemers kunnen hun toestemming op ieder moment intrekken. De onderzoeker kan ook op elk moment een deelnemer uit het onderzoek verwijderen als de onderzoeker dit om welke reden dan ook nodig acht, waaronder: Uitsluiting (hetzij ontstaan ​​tijdens het onderzoek of achteraf over het hoofd gezien bij de screening) Significante afwijking van het protocol Significante niet-naleving van het behandelregime of studievereisten Een bijwerking of ziekteprogressie die resulteert in het onvermogen om te blijven voldoen aan de onderzoeksprocedures en follow-up

Afhankelijk van aan welke aspecten deelnemers zich willen terugtrekken, zal de terugtrekking resulteren in het stopzetten van eventuele vervolgoproepen, bezoeken of bloedonderzoeken (zoals van toepassing op de subgroep). Er is in het onderzoek geen verdere behandeling nodig en er hoeven dus geen aanvullende maatregelen te worden genomen. De ouders/voogden van de deelnemers hebben bij het terugtrekken de keuze om zich alleen terug te trekken uit actieve onderzoeksprocedures (vervolggesprekken en bezoeken), maar passief toezicht te houden op de primaire uitkomst (waardoor wij toegang krijgen tot hun ziekenhuisdossiers en bloedtestresultaten). , of trek je terug uit alle studiecontacten. Gegevens en bloedmonsters die vóór het moment van terugtrekking van de deelnemer zijn verzameld, worden bewaard en geanalyseerd als onderdeel van de onderzoeksgegevens. Een deelnemer die zich terugtrekt uit het onderzoek heeft de mogelijkheid om op een toekomstige datum opnieuw deel te nemen als hij/zij daarvoor kiest. Alle deelnemers die zich terugtrekken uit het onderzoek, krijgen informatie over hoe zij opnieuw aan het onderzoek kunnen deelnemen als zij dat willen. Redenen voor terugtrekking uit het onderzoek, indien bekend, worden vastgelegd in het CRF van de deelnemer.

Brondocumentatie Elke deelnemer beschikt over een volledige brondocumentatie met records, inclusief CRF, laboratoriumrapporten en testresultaten voor de gehele onderzoeksperiode.

Gegevensbeheer De onderzoekers vullen de inhoud van de CRF's van de deelnemers in en alle onderzoeksgegevens worden rechtstreeks vastgelegd in een Electronic Data Capture (EDC)-systeem (bijv. Octaalsoft). Elektronische apparaten en papieren exemplaren van CRF's zullen worden gebruikt om gegevens te verzamelen en vast te leggen. Gegevens zullen online worden verzameld en regelmatig naar een cloudserver worden geüpload wanneer elektronische apparaten worden teruggebracht naar het centrale veldkantoor en er betrouwbaar internet beschikbaar is. Papieren CRF's (pCRF's) zullen ook beschikbaar zijn als back-up. In geval van onderbreking van de online gegevensverzameling zullen pCRF's worden gebruikt voor het verzamelen van gegevens en zullen de gegevens vervolgens indien mogelijk in het EDC-systeem worden ingevoerd.

Basislijstgegevens worden offline verzameld op een elektronisch apparaat met een intern ontworpen Android-applicatiedatabase SQLite en SQL Server. Er zijn een aantal logische controles in het systeem opgenomen en deze worden gecontroleerd voordat deze op de server worden opgeslagen. Gegevens worden periodiek gecontroleerd met behulp van de SQL-scripts om fouten op te sporen. Fouten worden door de gebruiker gecorrigeerd en opnieuw naar de server verzonden. Na correctie van gegevens zal er altijd een audittrail van correctie beschikbaar zijn in het systeem. Het gegevensbeheerpersoneel zal regelmatig back-ups maken van de SQL-serverdatabase en de back-up opslaan op de desktop, laptop en andere verwijderbare apparaten.

Alle andere CRF's zullen worden ontworpen en onderhouden op een EDC-systeem, genaamd Octalsoft, een veilige webapplicatie voor het bouwen en beheren van online enquêtes en databases. Er zullen regelmatig kwaliteitscontroles van het systeem worden uitgevoerd. Zowel het EDC-systeem (CRF-gegevens) als de intern ontworpen Android-applicatie zullen een relationele database gebruiken via een beveiligde webinterface, waarbij tijdens de gegevensinvoer gegevenscontroles worden toegepast om de gegevenskwaliteit te garanderen.

Alle deelnemers worden geïdentificeerd aan de hand van een uniek proefspecifiek nummer en/of codes; dit omvat geen identificeerbare informatie. Sommige persoonlijke informatie wordt opgeslagen op de Android-applicatie ontworpen door icddr,b. Alleen locatieonderzoekspersoneel en sponsordatamanagers hebben toegang om de persoonlijke informatie te bekijken.

Proefpersoneel krijgt via een unieke gebruikersnaam en wachtwoord toegang tot zowel de intern ontworpen Android-applicatie als Octalsoft. Elk onderzoekspersoneelslid heeft een passend toegangsniveau tot CRF's en verzamelde gegevens, afhankelijk van hun rollen en verantwoordelijkheden binnen het onderzoek.

Alle deelnemersgegevens worden gedurende de proefperiode opgeslagen en onderhouden op lokale servers in icddr,b, zoals hierboven vermeld. Geanonimiseerde gegevens worden gedeeld met de sponsor in India. Aan het einde van de proef worden alle individueel identificeerbare gegevens verwijderd en worden volledig geanonimiseerde gegevens bewaard voor verdere analyse.

Berekening en uitkomst van de steekproefomvang Een steekproefomvang van 515 (103 gevallen en 412 controles) zal vereist zijn in dit case-control test-negatieve ontwerponderzoek, waarbij wordt uitgegaan van een vaccineffectiviteit van 80% en een vaccindekking van 65% in de doelgroep die in aanmerking komt voor de leeftijd. 6 maanden tot 15 jaar), 4 controles per geval, precisiebreedte van ± 10% (20%) en type 1-foutenpercentage van 0,05. Gezien de incidentie van buiktyfus van 230 per 100.000 persoonsjaren onder de niet-gevaccineerde bevolking van 6 maanden tot 15 jaar, bedraagt ​​het beoogde aantal vaccinaties ~60.000.

Om het beoogde aantal gevaccineerden in de leeftijd van 6 maanden tot 15 jaar te bereiken, wat ongeveer 31% van de totale bevolking vertegenwoordigt, zullen de vereiste leeftijdsgeschikte kinderen en populatie van alle leeftijdsgroepen respectievelijk ~92.000 en ~297.000 bedragen.

Statistische analyse Voor de evaluatie van vaccinbescherming zal een conditioneel logistisch regressiemodel worden gebruikt, waarbij de matched case-control status als uitkomst en de vaccinatiestatus en geselecteerde covariaten als onafhankelijke variabelen worden beschouwd, waarbij het niet ontvangen van vaccin als de referentiecategorie wordt genomen voor de beoordeling van de vaccinatiestatus. vaccin bescherming. Odds ratio's voor de associaties tussen vaccinatie en buiktyfus zullen worden geschat door exponentiatie van de vaccinatiecoëfficiënt uit het aangepaste model, en de standaardfout van de coëfficiënt zal worden gebruikt om 95% betrouwbaarheidsintervallen voor het geschatte effect te berekenen. De beschermende effectiviteit wordt berekend als [(1 - odds ratio) X 100%]. De drempel van statistische significantie zal worden beschouwd als P <0,05.

Analyse van immunogeniciteits- en veiligheidsgegevens. Geometrisch gemiddelde titers (GMT) en seroconversiepercentage (≥4-voudige stijging van de anti-Vi-IgG-antilichaamtiter geïnduceerd op dag 30 vergeleken met dag 0 vóór vaccinatie) van de anti-Vi-IgG-antilichaamtiter zullen berekend. Analyse van covariantie zal worden gebruikt om onevenwichtigheden in basislijntiters aan te passen.