Estudio ZyVac-TCV Bangladesh

Este será un estudio de eficacia de fase III de la vacuna conjugada contra la tifoidea (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). El estudio se llevará a cabo en una población de cohorte cerrada de niños de 6 meses a 15 años que residan en una zona de influencia geográfica seleccionada en Dhaka, Bangladesh, utilizando un diseño de prueba negativa (TND). El TND es un tipo particular de estudio de casos y controles que incluye controles que se presentan con signos y síntomas similares (a los de los casos) en los mismos centros de salud. Los individuos con la enfermedad de interés se someten a pruebas con un ensayo de laboratorio donde los individuos con resultados positivos y negativos se consideran casos y controles, respectivamente.

Hipótesis:

La vacuna conjugada contra la tifoidea Vi-polisacárido será eficaz para prevenir la fiebre tifoidea entre los niños de Bangladesh.

Objetivos específicos

Objetivo principal:

Evaluar la eficacia de la vacuna tifoidea conjugada (TCV) contra la fiebre tifoidea confirmada por hemocultivo utilizando el diseño de prueba negativa.

Objetivo secundario:

Evaluar la eficacia de la vacuna tifoidea conjugada (TCV) contra la fiebre tifoidea confirmada por hemocultivo estratificada por grupos de edad (6 meses a <2 años, 2 a 4 años, 5 a 15 años) Evaluar la eficacia de la vacuna tifoidea conjugada (TCV) ) contra la fiebre tifoidea confirmada por hemocultivo estratificada por el período de seguimiento (primer y segundo seis meses) después de la vacunación Para determinar la inmunogenicidad del TCV en un subconjunto de participantes, estratificados por grupos de edad (6 meses a <2 años, 2 a 4 años, 5 a 15 años)

Área de estudio El estudio se llevará a cabo en los distritos 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 y 72 de Dhaka South City Corporation, cubriendo un área de ~10,33 km2. No se han realizado campañas de TCV en esta zona. Según el Censo de Población y Vivienda de 2022, la población total dentro de la zona de influencia geográfica seleccionada es de ~465 000 personas con hogares de ~122 000 personas. La proporción de hombres es del 54 por ciento y el tamaño promedio del hogar es de ~3,8 personas. Suponiendo que ~20% de la población pertenece al grupo de edad de 6 meses a 15 años, el número esperado de niños elegibles por edad es ~92 000.

Mapeo de referencia Se creará un mapa del área de estudio basado en imágenes satelitales georreferenciadas de código abierto (fuente: Esri, Maxar, Earthstar Geographics y la comunidad de usuarios del sistema de información geográfica (SIG)). La imagen satelital del área de estudio se imprimirá separándola en varios pedazos pequeños y se entregará al equipo de campo para la recopilación de datos. En este proceso, el equipo de campo visitará toda el área de acuerdo con el mapa y dibujará la estructura/edificio, la carretera y otras características geográficas destacadas en las imágenes impresas. Se asignará un número de identificación único del sistema de información geográfica (SIG) para todos los edificios/estructuras y se enviará al equipo de SIG para desarrollar los datos vectoriales digitales (punto, línea y característica poligonal). Los datos digitales de las coordenadas x e y del centroide de la estructura/edificio (característica poligonal) se utilizarán para representar valores de coordenadas del mundo real o valores del sistema de posicionamiento global (GPS).

Listado de referencia A todos los hogares en el área de estudio se les asignará un número de identificación único y se enumerarán todos los miembros del hogar. Se obtendrá información sobre los niños elegibles por edad, incluido el nombre, la edad, el sexo, la fecha de nacimiento y el nombre de los padres. Además, se recogerá el nombre del jefe de HH, dirección y número de teléfono celular de los HH. La ID GIS previamente asignada se incorporará al formulario de listado de referencia y la estructura recientemente identificada se actualizará en la base de datos GIS. Tomaremos fotografías de los certificados de nacimiento o tarjetas nacionales de vacunación para confirmar la edad de los participantes, si están disponibles. El consentimiento verbal será proporcionado por el jefe de hogar o por un informante clave.

Tarjeta de participante para niños potencialmente elegibles para la vacunación Después de preparar la lista de referencia, identificaremos a los participantes elegibles por edad (de 6 meses a 15 años). Luego prepararemos tarjetas de participante para todos los niños elegibles que se entregarán antes de la vacunación. Habrá un número de identificación único en la tarjeta de participante que se utilizará durante la vacunación. Se preparará una lista maestra de posibles participantes elegibles.

Vacunación

Criterios de exclusión temporal para la vacunación:

Los participantes quedarán temporalmente excluidos de la vacunación si, en el momento de la vacunación, se aplica alguna de las siguientes condiciones:

Recibo de cualquier otra vacuna en los últimos 30 días Temperatura actual de al menos 38oC o fiebre reportada dentro de las 24 horas previas a la vacunación Uso de antipiréticos dentro de las 4 horas previas a la vacunación Niñas solteras entre ≥12 y 15 años cuyo primer día de vacunación su último período menstrual (FUM) fue hace más de 28 días o que no saben la fecha de su última menstruación al momento de la presentación

Si se aplican, el participante será excluido temporalmente de la vacunación hasta que los criterios de exclusión temporal ya no se apliquen. Tenga en cuenta que, para los niños con fiebre superior a 38 °C, esta debe ser un mínimo de 48 horas después de que la fiebre haya desaparecido. A las niñas solteras entre ≥12 y 15 años de edad cuyo primer día de FUM sea superior a 28 días o que no conozcan la fecha de su última menstruación en el momento de la presentación se les pedirá que regresen después de comenzar su próxima menstruación para vacunarse. Se realizará una reevaluación para garantizar que estos criterios de exclusión temporal ya no existan.

Verificación de los niños potencialmente elegibles Se informará a todos los hogares que tengan niños elegibles por edad para que visiten el centro de vacunación más cercano. Si el certificado de nacimiento o la tarjeta nacional de vacunación de un participante no se proporcionaron durante el listado inicial, notificaremos a sus padres o tutores para que los traigan durante la vacunación. Después de llegar al centro de vacunación, el participante y la identificación de vacunación se verificarán con la base de datos del listado y la lista maestra. Luego se realizará el cribado según criterios de inclusión/exclusión.

Consentimiento informado La última versión aprobada del consentimiento/asentimiento informado por escrito se presentará al padre/tutor del participante en el idioma local detallando nada menos que la naturaleza exacta del estudio, lo que implicará para el participante, las implicaciones y limitaciones del protocolo, los efectos secundarios conocidos y los riesgos que implica participar. Se indicará claramente que el padre/tutor del participante es libre de retirar a su hijo del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo, sin perjuicio de la atención futura, sin afectar sus derechos legales y sin obligación de indicar el motivo del retiro. Al participante y a sus padres/tutores se les permitirá todo el tiempo que deseen para considerar la información, dentro del período de reclutamiento, y la oportunidad de interrogar al investigador u otras partes independientes para decidir si participarán en el estudio. Luego se obtendrá el consentimiento/asentimiento informado por escrito, con consentimiento opcional adicional para la muestra de sangre, utilizando la firma o huella digital fechada del padre/tutor de los participantes y la firma fechada de la persona que presentó y obtuvo el consentimiento informado. Se entregarán hojas informativas a niños de 11 a 15 años en un idioma que puedan entender. La persona que obtenga el consentimiento registrará el consentimiento informado en el formulario de consentimiento, para niños de 11 años en adelante. La persona que obtuvo el consentimiento debe estar debidamente calificada y experimentada y haber sido autorizada para ello por el Investigador Principal (IP). Se entregará al participante una copia del consentimiento informado firmado. El formulario original firmado se conservará en el sitio del estudio. Un tercero actuará como testigo del padre/tutor para dar fe de que la información en el formulario de consentimiento y cualquier otra información escrita fue explicada con precisión y comprendida por el padre/tutor y que el padre/tutor dio libremente el consentimiento informado. guardián. El testigo también firmará y fechará el formulario de consentimiento.

Evaluación de detección y elegibilidad Se obtendrá un consentimiento informado por escrito después de confirmar a los participantes consultando la base de datos. Después del proceso de consentimiento adecuado, se tomará la temperatura y se preguntará a los padres sobre el uso de antipiréticos y los horarios de vacunación previa para evaluar los criterios de exclusión temporal. Se tomará un breve historial médico y se evaluará la elegibilidad según los criterios de inclusión y exclusión. Se informará a los participantes con criterios de exclusión temporal y se les pedirá que regresen 48 horas después de que la fiebre haya desaparecido o 30 días después de que se administró la última vacuna para repetir la evaluación y volver a dar su consentimiento. A las niñas solteras entre ≥12 y 15 años de edad cuyo primer día de FUM sea superior a 28 días o que no sepan la fecha de su última menstruación en el momento de la presentación se les pedirá que regresen después de comenzar su siguiente menstruación para vacunarse. Un miembro del equipo del estudio recopilará/editará información demográfica (incluida la edad y la dirección) y los datos de contacto del participante mediante el formulario de informe de caso (CRF). Una vez completada la verificación de elegibilidad, se asignará una calcomanía al participante que incluye la información de identificación de vacunación y temperatura; estos se utilizarán en el registro de responsabilidad de vacunas.

Vacunación El equipo de vacunación finalmente comprobará la identificación y luego administrará la vacuna. Después de la vacunación, la información quedará registrada en el CRF de vacunación. Si el participante está incluido en el estudio de inmunogenicidad, un miembro del personal debidamente capacitado tomará una muestra de sangre antes de la vacunación. Después de la administración de la vacuna del estudio, se pedirá a los participantes que esperen al menos 30 minutos para detectar cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata o cualquier otro evento adverso (EA). A las participantes femeninas en edad reproductiva se les debería haber advertido que no quedaran embarazadas dentro de los tres meses posteriores a la vacunación.

Producto medicinal en investigación (IMP) Polisacárido capsular Vi purificado de Salmonella typhi conjugado con toxoide tetánico como proteína transportadora (vacuna conjugada Vi contra la fiebre tifoidea I.P.). Nombre comercial: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Cada dosis de vacuna de 0,5 ml contiene:

Polisacárido Vi-capsular purificado de S.typhi 25 μg Conjugado con toxoide tetánico (proteína portadora) 16 a 50 μg 2-fenoxietanol (como conservante) 2,50 mg Solución tampón isotónica c.s.p. La vacuna se presenta en un vial precargado de 5 dosis de 2,5 ml. Se administrará mediante inyección intramuscular preferiblemente en la cara anterolateral de la mitad del muslo para niños más pequeños, o en la parte superior del brazo para niños mayores con precauciones asépticas.

Suministro La vacuna Vi-TCV (ZyVac® TCV) será proporcionada por Zydus Lifesciences Limited.

Almacenamiento La vacuna del estudio Vi-TCV se almacenará entre 2º y 8º C en una cámara frigorífica con temperatura controlada icddr,b, cuando no se utilice para las actividades diarias. Las vacunas se almacenarán en refrigeradores o cajas frías con temperatura controlada, cuando se utilicen para las actividades diarias. Cada vial estará etiquetado con un "monitor de viales de vacuna" (VVM); un punto sensible a la temperatura que proporciona una indicación del calor acumulado al que ha estado expuesto el vial. Advierte al usuario final cuando es probable que la exposición al calor haya degradado la vacuna más allá de un nivel aceptable y no deba usarse.

Precauciones especiales de conservación Conservar entre 2°C y 8°C. No congelar. Deséchelo si está congelado. Mantener fuera del alcance de los niños. Agite suavemente antes de usar. No utilice la vacuna después de la fecha de vencimiento que aparece en la etiqueta.

Responsabilidad de la vacuna del estudio Las vacunas se enviarán a una instalación de almacenamiento central en Bangladesh y pasarán por la aduana. Luego será transportado y distribuido a los sitios de vacunación locales manteniendo la cadena de frío (con el objetivo de una temperatura entre 2º y 8ºC). La cantidad de dosis de las vacunas del estudio que se reciben, usan y desperdician se documentará diariamente durante el estudio y se verificará semanalmente.

Eventos adversos después de la inmunización Después de la administración de la vacuna del estudio, los participantes serán observados de cerca durante al menos 30 minutos para detectar cualquier reacción de hipersensibilidad inmediata o cualquier otro evento adverso (EA). Todos los detalles se registrarán en el CRF.

Seguimiento de eventos adversos (Día 7, -1/+7):

Se seleccionará un subconjunto de 600 participantes para el seguimiento de vigilancia activa y el subestudio de inmunogenicidad. Se entregará una tarjeta diaria a cada participante el día de la vacunación. Se contactará a los participantes por teléfono o en persona después de siete días de vacunación para realizar un seguimiento y registrar cualquier evento adverso después de la inmunización (AEFI). La selección de estos participantes se estratificará por edad (6 meses a <2 años, 2-4 años y 5-15 años) con una asignación de 200 en cada estrato de edad.

Se alentará a los padres de los participantes que no pertenecen a este subconjunto a que acudan a la "célula de seguimiento de eventos adversos" en la oficina de campo de Maniknagar, que contará con un médico y también estará disponible de guardia las 24 horas del día para el seguimiento de eventos adversos durante todo el período de vacunación. + 7 días.

La información incluirá:

Reconfirmación verbal del consentimiento para participar en el estudio. Informe del padre/tutor sobre eventos adversos relacionados con la vacunación y el uso de medicamentos después de la vacunación.

Después de la administración de TCV, solicitaron EA locales (dolor, enrojecimiento, hinchazón e induración) y EA sistémicos (fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza1, malestar1, mialgia1, artralgia1, llanto anormal2, pérdida de apetito2, somnolencia2 e irritabilidad2 (1 : aplicable para sujetos de ≥2 años; 2: aplicable para sujetos <2 años de edad)) se registrará durante 7 días después de la vacunación.

(otros) EA no solicitados se registrarán durante 28 días después de la vacunación. Reiteración de los datos de contacto e instrucciones para asistir a la oficina local de Maniknagar en caso de fiebre (≥2 días y/o temperatura

• 38°C en la presentación).

Causalidad

La relación de cada evento adverso con el medicamento del estudio debe ser determinada por una persona médicamente calificada de acuerdo con las siguientes definiciones:

Relacionado: Se sospecha que existe una relación entre la vacuna del estudio y el EA (sin determinar el grado de probabilidad); existe una posibilidad razonable de que la vacuna del estudio haya contribuido al EA

No relacionado: No hay sospecha de que exista relación entre la vacuna del estudio y el EA; existen otras causas más probables y no se sospecha que la administración de la vacuna del estudio haya contribuido a los EA Procedimientos para registrar eventos adversos

Desde la vacunación hasta el día 7 Después de la administración de TCV, se solicitaron EA locales (dolor, enrojecimiento, hinchazón e induración), se solicitaron EA sistémicos (fiebre, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza1, malestar1, mialgia1, artralgia1, llanto anormal2, pérdida de apetito2, somnolencia2 e irritabilidad2 (1: aplicable para participantes de ≥2 años; 2: aplicable para participantes <2 años de edad)) durante 7 días después de la vacunación. (otros) EA no solicitados se registrarán durante 28 días después de la vacunación.

En el caso de las vacunas inyectables, los signos y síntomas locales que deben documentarse suelen incluir, como mínimo, dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección en todos los grupos de edad. Se pueden utilizar dispositivos de medición de varios tipos para registrar el grado de enrojecimiento e hinchazón. La fiebre se documentará mediante termómetros digitales y se determinará la temperatura axilar. Para los síntomas subjetivos (por ejemplo, fatiga y mialgia), se considerará el siguiente sistema de puntuación.

Todos los eventos adversos relacionados con la vacunación, a juicio de un investigador médicamente calificado, que ocurran durante los primeros 7 días posteriores a la vacunación y que sean observados por el equipo/investigador del estudio o informados por el padre/tutor del participante, se registrarán en el CRF. La información se recogerá tanto de forma pasiva como activa.

Para la vigilancia activa de un subconjunto de 600 participantes, la información se recopilará activamente mediante llamadas telefónicas o visitas domiciliarias. Se alentará a los padres de los participantes que no estén en este subconjunto a que acudan a la 'Célula de monitoreo de eventos adversos' en la oficina de campo de Maniknagar, que contará con un médico y también estará disponible de guardia las 24 horas del día para el monitoreo de eventos adversos durante todo el período de vacunación. + 7 días.

Se registrará la siguiente información: descripción, fecha de inicio y fecha de finalización, gravedad, evaluación de la relación con la medicación del estudio y medidas adoptadas. Se debe proporcionar información de seguimiento según sea necesario.

La gravedad de los eventos se evaluará en la siguiente escala: 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave, 4 = potencialmente mortal

Todos los eventos adversos graves (AAG) observados por los investigadores, los miembros del equipo de estudio o informados por el padre/tutor se registrarán en los CRF.

Durante todo el período del estudio, los eventos adversos graves (EAG), juzgados por un investigador médicamente calificado, observados por el investigador o miembros del equipo del estudio, o informados por el padre/tutor, se registrarán en el CRF. Se registrará la siguiente información: descripción, fecha de inicio y fecha de finalización, gravedad, evaluación de la relación con la medicación del estudio y medidas adoptadas. Se debe proporcionar información de seguimiento según sea necesario. Todos los EAG se registrarán en los CRF durante toda la duración del estudio. Los participantes con EAG serán seguidos por un investigador médicamente calificado hasta que se resuelva o el evento se considere estable.

Procedimientos de notificación de eventos adversos graves Los formularios desarrollados por la junta de revisión institucional (IRB) del icddr,b se utilizarán para informar todos los EAG.

Todos los EAG que ocurran dentro de los 6 meses posteriores a la administración de la vacuna se informarán a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB), a la Dirección General de Administración de Medicamentos (DGDA), al IP y a los demás investigadores del estudio dentro de las 24 horas posteriores a la formación del equipo de estudio del sitio. consciente del evento. Se completará y enviará un formulario de informe más detallado dentro del período más corto del informe inicial a todas las partes mencionadas anteriormente. La información adicional y solicitada (seguimiento o correcciones del caso original) se detallará en formularios de informe de seguridad posteriores. Todos los EAG deben informarse al patrocinador del estudio dentro de los 7 días. Se enviarán informes resumidos al icddr,b IRB y a la DGDA al final del estudio.

Indicación de antipiréticos y analgésicos Se utilizarán antipiréticos en caso de fiebre (temperatura axilar >38◦C/100.4◦F o se siente caliente al tacto) después de la vacunación. Se utilizarán analgésicos en caso de dolor o malestar después de vacunarse.

Comité de seguimiento de seguridad También se formará un DSMB para supervisar el componente de seguridad del estudio. Los miembros de DSMB no participarán en el estudio de ninguna manera. Además, se identificará a un médico con experiencia terapéutica o relacionada con el estudio como monitor de seguridad independiente (ISM). El ISM no será investigador de este estudio. En cualquier circunstancia, se solicitará al ISM identificado que lleve a cabo una evaluación independiente del niño que presente eventos adversos. Los detalles de la evaluación se informarán al IP y al DSMB.

Seguimiento del embarazo Se realizará un seguimiento de los resultados del embarazo para todas las niñas casadas identificadas durante el seguimiento de rutina como que estaban embarazadas en el momento de la vacunación o que quedaron embarazadas dentro de los tres meses posteriores a la vacunación. Este seguimiento incluirá visitas mensuales hasta el final del embarazo, produciéndose el contacto final tras el parto o resultado del embarazo. A partir del octavo mes de gestación, se realizarán seguimientos semanales adicionales mediante llamadas telefónicas. Registraremos información relacionada con el embarazo considerándolo como un evento de importancia médica.

Estudio de inmunogenicidad Un subconjunto de 600 participantes se inscribirá en el subestudio de inmunogenicidad y tendrá tres visitas de seguimiento cara a cara adicionales en la oficina de campo al mes (D30/+7 días), a los 6 meses ( D180+/-14 días), y al año (D365+/-30 días) después de la vacunación. Los primeros 200 participantes de cada estrato de edad (6 meses a <2 años, 2 a 4 años, 5 a 15 años) que den su consentimiento serán seleccionados e inscritos para el subestudio de inmunogenicidad.

En estas visitas adicionales, se realizarán los siguientes procedimientos:

Confirmación de participación continua en el estudio Extracción de sangre (3 ml durante 6 meses a 4 años y 5 ml durante 5 a 15 años) Confirmación de datos de contacto y reiteración de instrucciones para asistir a los centros de atención médica en caso de fiebre durante ≥2 días y/ o temperatura ≥38°C en el momento de la presentación.

La información anterior se registrará en el CRF de inmunogenicidad. Los padres/tutores de los participantes inscritos en el estudio de inmunogenicidad recibirán detalles de las citas de seguimiento.

Vigilancia de la fiebre entérica La vigilancia de la fiebre entérica se llevará a cabo en la oficina de campo de Maniknagar y en Mugda Medical College and Hospital para todos los residentes elegibles por edad (de 6 meses a 15 años) registrados en la lista de referencia. Los participantes con antecedentes subjetivos de ≥2 días de fiebre y/o una temperatura de ≥38°C en el momento de la presentación se inscribirán en la vigilancia. Se recolectará una muestra de sangre (3 ml) para cultivo microbiológico. Los participantes recibirán un manejo clínico adecuado. Los pacientes con hemocultivos positivos serán visitados en sus hogares para confirmar su identidad y recopilar información sobre su enfermedad, y se les pedirá a los pacientes que visiten la oficina de campo si su condición no mejora. El tratamiento se ajustará según sea necesario, según las pruebas de laboratorio.

El personal del estudio visitará periódicamente los hogares incluidos en la lista de referencia para recordarles que deben buscar tratamiento en la oficina de campo de Maniknagar si sus hijos (tanto vacunados como no vacunados) desarrollan fiebre.

Criterios de elegibilidad para la inscripción en la vigilancia pasiva

Información de los participantes, disponible en la base de datos del listado. El padre/tutor está dispuesto y es competente para dar su consentimiento informado. Para los participantes de 11 a 15 años, también se considerará el consentimiento informado. Participantes del área de estudio que experimentaron fiebre que duró ≥2 días y/o temperatura ≥38°C en el momento de la presentación. Participantes de 6 meses a 15 años el primer día de la campaña de vacunación

Procedimientos de laboratorio

Muestras de vigilancia pasiva El cultivo microbiológico de muestras de sangre recolectadas de los participantes inscritos se llevará a cabo utilizando sistemas BACTEC o BacT/ALERT en el Laboratorio de Microbiología Clínica, Inmunología y Diagnóstico Molecular del icddr,b. La sensibilidad y especificidad del método de hemocultivo son del 59% y 100% respectivamente. Los organismos de las colonias sospechosas se identificarán mediante pruebas bioquímicas y la identificación final se realizará mediante prueba de aglutinación en portaobjetos con antisueros específicos de Salmonella (Denka Sieken, Tokio, Japón). El patrón de susceptibilidad a los antibióticos de Salmonella Typhi y Salmonella Paratyphi que causan fiebre entérica se evaluará mediante el método de difusión en disco en una placa de agar Mueller-Hinton con discos Oxoid que contienen ampicilina, cotrimoxazol, cloranfenicol, azitromicina, ceftriaxona, ciprofloxacina, ácido nalidíxico y cefixima. . El procedimiento se llevará a cabo siguiendo las pautas de GCP y los procedimientos operativos estándar. Los resultados de estas pruebas quedarán registrados en el CRF del participante. La cepa aislada se conservará en el Laboratorio de Inmunología y Vacunología de Mucosas para su posterior análisis.

Muestras del estudio de inmunogenicidad Las muestras de sangre tomadas para el subestudio de inmunogenicidad se transportarán al laboratorio del icddr,b diariamente. Las muestras serán procesadas y almacenadas por personal del estudio capacitado, siguiendo los procedimientos operativos estándar (POE). El suero/plasma se almacenará y se utilizará para medir el anticuerpo anti-Vi-IgG utilizando un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponible comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensayo se realizará de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los procesos de laboratorio se realizarán en el Laboratorio de Inmunología y Vacunología de Mucosas del icddr,b.

Retiro de participantes Los padres/tutores de los participantes pueden retirar el consentimiento en cualquier momento. El investigador también puede suspender a un participante del estudio en cualquier momento si lo considera necesario por cualquier motivo, incluido: Inelegibilidad (ya sea que surja durante el estudio o que se haya pasado por alto retrospectivamente en la selección) Desviación significativa del protocolo Incumplimiento significativo del régimen de tratamiento o Requisitos del estudio Un evento adverso o progresión de la enfermedad que resulta en la incapacidad de continuar cumpliendo con los procedimientos del estudio y el seguimiento.

Dependiendo de qué aspectos los participantes deseen retirarse, el retiro resultará en el cese de cualquier llamada, visita o análisis de sangre de seguimiento (según corresponda al subconjunto). No se requiere tratamiento adicional en el estudio, por lo que no será necesario realizar ninguna acción adicional. Los padres/tutores de los participantes tendrán la opción, al retirarse, de retirarse únicamente de los procedimientos activos del estudio (llamadas y visitas de seguimiento), pero permanecerán en vigilancia pasiva para el resultado primario (lo que nos permitirá acceder a sus registros hospitalarios y resultados de análisis de sangre). o retirarse de todo contacto del estudio. Los datos y las muestras de sangre recopilados antes del momento del retiro del participante se conservarán y analizarán como parte de los datos del estudio. Un participante que se retira del estudio tiene la opción de volver a participar en una fecha futura si así lo decide. Todos los participantes que se retiren del estudio recibirán información sobre cómo volver a participar en el estudio si así lo desean. Los motivos del retiro del estudio, si se conocen, se registrarán en el CRF del participante.

Documentación fuente Cada participante tendrá una documentación fuente completa de registros que incluyen CRF, informes de laboratorio y resultados de pruebas durante todo el período del estudio.

Gestión de datos Los investigadores completarán el contenido de los CRF de los participantes y todos los datos del estudio se registrarán directamente en un sistema de captura electrónica de datos (EDC) (p. ej. Octalsoft). Se utilizarán dispositivos electrónicos y copias impresas de los CRF para recopilar y registrar datos. Los datos se recopilarán en línea y se cargarán en un servidor en la nube periódicamente cuando los dispositivos electrónicos regresen a la oficina central y haya Internet confiable disponible. Los CRF en papel (pCRF) también estarán disponibles como respaldo; en caso de interrupción de la recopilación de datos en línea, se utilizarán pCRF para recopilar datos y luego, cuando sea posible, los datos se ingresarán en el sistema EDC.

Los datos de la lista de referencia se recopilarán fuera de línea en un dispositivo electrónico con una base de datos de aplicaciones de Android diseñada internamente SQLite y SQL Server. El sistema tendrá algunas comprobaciones lógicas incorporadas en el sistema y se comprobará antes de guardar en el servidor. Los datos se comprobarán periódicamente utilizando scripts SQL para detectar errores. Los errores serán corregidos por el usuario y transferidos nuevamente al servidor. Una pista de auditoría de corrección siempre estará disponible en el sistema después de la corrección de datos. El personal de administración de datos mantendrá copias de seguridad de la base de datos del servidor SQL con regularidad y las almacenará en la computadora de escritorio, portátil y otros dispositivos extraíbles.

Todos los demás CRF se diseñarán y mantendrán en el sistema EDC, denominado Octalsoft, una aplicación web segura para crear y gestionar encuestas y bases de datos en línea. Se realizarán controles de calidad del sistema de forma periódica. Tanto el sistema EDC (datos CRF) como la aplicación Android diseñada internamente utilizarán una base de datos relacional a través de una interfaz web segura con verificaciones de datos aplicadas durante la entrada de datos para garantizar la calidad de los datos.

Todos los participantes serán identificados mediante un número único y/o códigos específicos del ensayo; esto no incluirá ninguna información identificable. Parte de la información personal se guardará en la aplicación de Android diseñada por icddr,b. Sólo el personal de investigación del sitio y los administradores de datos de los patrocinadores tendrán acceso para ver la información personal.

El personal de prueba tendrá acceso tanto a la aplicación de Android diseñada internamente como a Octalsoft a través de un nombre de usuario y contraseña únicos. Cada miembro del personal del ensayo tendrá un nivel adecuado de acceso a los CRF y a los datos recopilados, de acuerdo con sus funciones y responsabilidades dentro del ensayo.

Todos los datos de los participantes se almacenarán y mantendrán en servidores locales en icddr,b como se mencionó anteriormente durante la prueba. Los datos anonimizados se compartirán con el patrocinador en India. Al final de la prueba, se eliminarán todos los datos de identificación individual y se conservarán los datos totalmente anónimos para su posterior análisis.

Cálculo del tamaño de la muestra y resultado Se requerirá un tamaño de muestra de 515 (103 casos y 412 controles) en este estudio de diseño de prueba negativa de casos y controles, asumiendo una efectividad de la vacuna del 80% y una cobertura de vacuna del 65% en la población de edad elegible objetivo ( 6 meses a 15 años), 4 controles por caso, ancho de precisión de ± 10% (20%) y tasa de error tipo 1 de 0,05. Si se considera la tasa de incidencia de fiebre tifoidea de 230 por 100 000 personas-año entre la población no vacunada de 6 meses a 15 años, el número objetivo de vacunaciones es de ~60 000.

Para alcanzar el número objetivo de vacunados de entre 6 meses y 15 años, que representa ~31% de la población total), los niños y la población de todos los grupos de edad requeridos por edad elegibles serán ~92 000 y ~297 000 respectivamente.

Análisis estadístico Para la evaluación de la protección de la vacuna, se utilizará un modelo de regresión logística condicional, considerando el estado de casos y controles emparejados como resultado y el estado de vacunación y covariables seleccionadas como variables independientes, tomando la no recepción de vacuna como categoría de referencia para la evaluación de protección de la vacuna. Los odds ratios para las asociaciones entre vacunación y fiebre tifoidea se estimarán mediante la exponenciación del coeficiente de vacunación del modelo ajustado, y el error estándar del coeficiente se utilizará para calcular intervalos de confianza del 95% para el efecto estimado. La eficacia protectora se calculará como [(1 - ratio de probabilidades) X 100%]. El umbral de significación estadística se considerará P <0,05.

Análisis de datos de inmunogenicidad y seguridad. Los títulos medios geométricos (GMT) y la tasa de seroconversión (aumento ≥4 veces del título de anticuerpos anti-Vi-IgG inducido el día 30 en comparación con el día 0 antes de la vacunación) del título de anticuerpos anti-Vi-IgG se calculado. Se utilizará un análisis de covarianza para ajustar los desequilibrios en los títulos iniciales.