Badanie ZyVac-TCV w Bangladeszu

Będzie to badanie III fazy skuteczności skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Badanie zostanie przeprowadzone na zamkniętej populacji kohortowej dzieci w wieku od 6 miesięcy do 15 lat zamieszkujących wybrany obszar geograficzny w Dhace w Bangladeszu, przy użyciu schematu testu negatywnego (TND). TND to szczególny rodzaj badania kliniczno-kontrolnego, w którym biorą udział osoby kontrolne, u których występują podobne objawy przedmiotowe i podmiotowe (do tych występujących w przypadkach) w tych samych placówkach opieki zdrowotnej. Osoby cierpiące na daną chorobę są badane za pomocą testu laboratoryjnego, w którym osoby z wynikiem pozytywnym i negatywnym uważane są odpowiednio za przypadki i kontrole.

Hipoteza:

Szczepionka przeciw durowi brzusznemu, koniugat Vi-polisacharyd, będzie skuteczna w zapobieganiu durowi brzusznemu wśród dzieci z Bangladeszu.

Cele szczegółowe

Cel główny:

Ocena skuteczności skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu (TCV) przeciwko durowi brzusznemu potwierdzonemu posiewem krwi przy użyciu testu negatywnego

Cel dodatkowy:

Ocena skuteczności skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu (TCV) przeciwko durowi brzusznemu potwierdzonemu posiewem krwi, w podziale na grupy wiekowe (6 miesięcy do <2 lat, 2 do 4 lat, 5 do 15 lat) Ocena skuteczności skoniugowanej szczepionki przeciw durowi brzusznemu (TCV ) przeciwko durowi brzusznemu potwierdzonemu posiewem krwi ze stratą w zależności od okresu obserwacji (pierwsze i drugie sześć miesięcy) po szczepieniu. W celu określenia immunogenności TCV w podgrupie uczestnicy, podzieleni według grup wiekowych (6 miesięcy do <2 lat, 2 do 4 lat, 5 do 15 lat)

Obszar objęty badaniem Badanie zostanie przeprowadzone w okręgach 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 i 72 firmy Dhaka South City Corporation, obejmujących obszar ~10,33 km2. Na tym obszarze nie prowadzono żadnych kampanii TCV. Według Narodowego Spisu Powszechnego Ludności i Mieszkań 2022 całkowita liczba ludności na wybranym obszarze geograficznym wynosi ~465 000, a gospodarstwa domowe liczą ~122 000 osób. Odsetek mężczyzn wynosi 54 procent, a średnia wielkość gospodarstwa domowego wynosi ~ 3,8 osoby. Zakładając, że ~20% populacji to dzieci w wieku od 6 miesięcy do 15 lat, oczekiwana liczba dzieci spełniających kryteria wiekowe wynosi ~92 000.

Mapowanie linii bazowej Mapa obszaru badań zostanie utworzona w oparciu o georeferencyjne zdjęcia satelitarne typu open source (źródło: Esri, Maxar, Earthstar Geographics i społeczność użytkowników systemu informacji geograficznej (GIS). Zdjęcie satelitarne obszaru badań zostanie wydrukowane poprzez podzielenie go na kilka małych części i przekazane zespołowi terenowemu w celu zebrania danych. W tym procesie zespół terenowy odwiedzi cały obszar zgodnie z mapą i narysuje konstrukcję/budynek, drogę i inne istotne elementy geograficzne na wydrukowanych obrazach. Wszystkim budynkom/konstrukcjom zostanie przypisany niepowtarzalny numer identyfikacyjny systemu informacji geograficznej (GIS), który zostanie przekazany zespołowi GIS w celu opracowania cyfrowych danych wektorowych (punkt, linia i wielokąt). Cyfrowe dane dotyczące współrzędnych x i y środka ciężkości konstrukcji/budynku (obiektu wielokątnego) zostaną wykorzystane do przedstawienia wartości współrzędnych w świecie rzeczywistym lub wartości globalnego systemu pozycjonowania (GPS).

Wykaz bazowy Wszystkim gospodarstwom domowym na obszarze objętym badaniem zostanie przypisany niepowtarzalny numer identyfikacyjny i wszyscy członkowie gospodarstwa zostaną wyliczeni. Zostaną uzyskane informacje na temat dzieci spełniających kryteria wiekowe, w tym imię i nazwisko, wiek, płeć, data urodzenia i imię i nazwisko rodzica. Ponadto zbierane będą imię i nazwisko szefa HH, adres i numer telefonu komórkowego HH. Wcześniej przypisany identyfikator GIS zostanie włączony do formularza zestawienia bazowego, a nowo zidentyfikowana struktura zostanie zaktualizowana w bazie danych GIS. Jeśli to możliwe, wykonamy zdjęcia aktów urodzenia lub krajowych kart szczepień w celu potwierdzenia wieku uczestników. Zgodę ustną wyraża albo głowa rodziny, albo kluczowy informator.

Karta uczestnika dla dzieci potencjalnie kwalifikujących się do szczepienia. Po przygotowaniu listy podstawowej zidentyfikujemy uczestników w odpowiednim wieku (od 6 miesięcy do 15 lat). Następnie dla wszystkich uprawnionych dzieci przygotujemy karty uczestnika, które zostaną wydane przed szczepieniem. Na karcie uczestnika będzie umieszczony unikalny numer identyfikacyjny, który będzie używany podczas szczepienia. Zostanie przygotowana główna lista potencjalnych kwalifikujących się uczestników.

Szczepionka

Kryteria tymczasowego wykluczenia ze szczepień:

Uczestnicy zostaną czasowo wykluczeni ze szczepienia, jeśli w momencie szczepienia spełniony zostanie którykolwiek z poniższych warunków:

Otrzymanie jakichkolwiek innych szczepionek w ciągu ostatnich 30 dni Aktualna temperatura co najmniej 38oC lub zgłoszona gorączka w ciągu 24 godzin przed szczepieniem Stosowanie leków przeciwgorączkowych w ciągu 4 godzin przed szczepieniem Niezamężne dziewczęta w wieku ≥12–15 lat, których pierwszy dzień szczepienia ich ostatnia miesiączka (LMP) minęła ponad 28 dni lub które nie znają daty ostatniej miesiączki w momencie zgłoszenia

Jeżeli mają one zastosowanie, uczestnik zostanie tymczasowo wykluczony ze szczepienia do czasu, gdy kryteria tymczasowego wykluczenia przestaną obowiązywać. Należy pamiętać, że w przypadku dzieci z gorączką powyżej 38°C musi to nastąpić co najmniej 48 godzin po ustąpieniu gorączki. Niezamężne dziewczęta w wieku od ≥12 do 15 lat, których pierwszy dzień LMP trwa dłużej niż 28 dni lub które nie znają daty ostatniej miesiączki w momencie zgłoszenia, zostaną poproszone o powrót po rozpoczęciu następnej miesiączki w celu zaszczepienia. Przeprowadzona zostanie ponowna ocena, aby upewnić się, że kryteria tymczasowego wykluczenia już nie istnieją.

Weryfikacja dzieci potencjalnie kwalifikujących się do szczepienia Wszystkie gospodarstwa domowe posiadające dzieci w wieku pełnoletnim zostaną poinformowane o konieczności wizyty w najbliższym ośrodku szczepień. Jeżeli w trakcie wpisu podstawowego nie dostarczono aktu urodzenia uczestnika lub krajowych kart szczepień, powiadomimy jego rodziców lub opiekunów, aby zabrali je ze sobą na szczepienie. Po przybyciu do ośrodka szczepień uczestnik i identyfikator szczepienia zostaną zweryfikowani w bazie danych wpisów i liście głównej. Następnie zostanie przeprowadzona selekcja według kryteriów włączenia/wyłączenia.

Świadoma zgoda Najnowsza zatwierdzona wersja pisemnej świadomej zgody/zgody zostanie przedstawiona rodzicowi/opiekunowi uczestnika w lokalnym języku, wyszczególniając co najmniej dokładny charakter badania, jego konsekwencje dla uczestnika, implikacje i ograniczenia protokołu, znanych skutków ubocznych i wszelkich zagrożeń związanych z uczestnictwem w badaniu. Zostanie jasno określone, że rodzic/opiekun uczestnika może wycofać swoje dziecko z badania w dowolnym momencie i z dowolnego powodu, bez uszczerbku dla przyszłej opieki, bez wpływu na jego prawa i bez obowiązku podawania powodu wycofania się. Uczestnik i jego rodzice/opiekunowie będą mieli tyle czasu, ile chcą, na rozważenie informacji w okresie rekrutacji oraz będą mieli możliwość zadawania pytań badaczowi lub innym niezależnym stronom w celu podjęcia decyzji, czy wezmą udział w badaniu. Następnie zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda/zgoda, z dodatkową zgodą na pobranie próbki krwi, z użyciem datowanego podpisu rodzica/opiekuna prawnego uczestnika lub odcisku kciuka oraz datowanego podpisu osoby, która przedstawiła i uzyskała świadomą zgodę. Arkusze informacyjne będą wydawane dzieciom w wieku 11-15 lat w języku dla nich zrozumiałym. Osoba uzyskująca zgodę odnotuje świadomą zgodę na formularzu zgody, w przypadku dzieci w wieku 11 lat i starszych. Osoba, która uzyskała zgodę, musi posiadać odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie oraz posiadać do tego upoważnienie głównego badacza (PI). Uczestnik otrzyma kopię podpisanej świadomej zgody. Oryginał podpisanego formularza zostanie zachowany w ośrodku badawczym. Osoba trzecia będzie występować w roli świadka dla rodzica/opiekuna, aby potwierdzić, że informacje zawarte w formularzu zgody i wszelkie inne informacje pisemne zostały dokładnie wyjaśnione i zrozumiane przez rodzica/opiekuna oraz że świadoma zgoda została wyrażona dobrowolnie przez rodzica/opiekuna. opiekun. Świadek podpisze również formularz zgody i datuje go datą.

Przegląd i ocena kwalifikowalności. Świadoma pisemna zgoda zostanie uzyskana po potwierdzeniu uczestników poprzez sprawdzenie bazy danych. Po odpowiednim procesie uzyskania zgody zostanie zmierzona temperatura, a rodzice zostaną zapytani o stosowanie leków przeciwgorączkowych i terminy poprzednich szczepień w celu oceny kryteriów tymczasowego wykluczenia. Zostanie zebrany krótki wywiad medyczny, a kwalifikowalność zostanie oceniona na podstawie kryteriów włączenia i wykluczenia. Uczestnicy spełniający kryteria tymczasowego wykluczenia zostaną poinformowani i poproszeni o powrót 48 godzin po ustąpieniu gorączki lub 30 dni po ostatnim szczepieniu w celu ponownej oceny i ponownej zgody. Niezamężne dziewczęta w wieku od ≥12 do 15 lat, których pierwszy dzień LMP trwa dłużej niż 28 dni lub które nie znają daty ostatniej miesiączki w momencie zgłoszenia, zostaną poproszone o powrót po rozpoczęciu następnej miesiączki w celu zaszczepienia. Członek zespołu badawczego będzie zbierał/edytował informacje demograficzne (w tym wiek i adres) oraz dane kontaktowe uczestnika, przeglądając formularz raportu przypadku (CRF). Po zakończeniu sprawdzania kwalifikowalności uczestnikowi zostanie przydzielona naklejka zawierająca informację o szczepieniu i temperaturze; zostaną one wykorzystane w dzienniku odpowiedzialności za szczepienia.

Szczepienie Zespół ds. szczepień ostatecznie sprawdzi identyfikację, a następnie poda szczepionkę. Po szczepieniu informacja zostanie odnotowana w CRF szczepień. Jeżeli uczestnik zostanie objęty badaniem immunogenności, przed szczepieniem odpowiednio przeszkolony pracownik pobierze próbkę krwi. Po podaniu badanej szczepionki uczestnicy zostaną poproszeni o odczekanie co najmniej 30 minut na wystąpienie jakichkolwiek natychmiastowych reakcji nadwrażliwości lub innych zdarzeń niepożądanych (AE). Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby nie zachodziły w ciążę w ciągu trzech miesięcy po szczepieniu.

Badany Produkt Leczniczy (IMP) Oczyszczony polisacharyd otoczkowy Vi Salmonella typhi skoniugowany z toksoidem tężcowym jako białko nośnikowe (szczepionka koniugatowa Typhoid Vi I.P.). Nazwa handlowa: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Każda dawka szczepionki 0,5 ml zawiera:

Oczyszczony polisacharyd Vi-capsular S.typhi 25 µg Skoniugowany z toksoidem tężcowym (białko nośnikowe) 16 do 50 µg 2-fenoksyetanol (jako środek konserwujący) 2,50 mg Izotoniczny roztwór buforowy q.s. Szczepionka jest pakowana w ampułko-napełnioną fiolkę o pojemności 2,5 ml zawierającą 5 dawek. Podaje się go w postaci zastrzyku domięśniowego, najlepiej w przednio-boczną część środkowego uda w przypadku młodszych dzieci lub w ramię w przypadku starszych dzieci, przy zachowaniu zasad aseptyki.

Dostawa Szczepionka Vi-TCV (ZyVac® TCV) zostanie dostarczona przez firmę Zydus Lifesciences Limited.

Przechowywanie Szczepionka badana Vi-TCV będzie przechowywana w temperaturze od 2° do 8° C w chłodni icddr,b z monitorowaną temperaturą, jeśli nie będzie używana do codziennych czynności. Podczas codziennych czynności szczepionki będą przechowywane w lodówkach lub chłodniach o kontrolowanej temperaturze. Każda fiolka będzie oznaczona etykietą „monitor fiolki ze szczepionką” (VVM); kropka wrażliwa na temperaturę, która wskazuje skumulowane ciepło, na działanie którego fiolka została wystawiona. Ostrzega użytkownika końcowego, gdy narażenie na ciepło prawdopodobnie spowoduje rozkład szczepionki powyżej akceptowalnego poziomu i nie należy go stosować.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażaj. Wyrzucić, jeśli jest zamrożony. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Delikatnie wstrząśnij przed użyciem. Nie stosować szczepionki po upływie terminu ważności podanego na etykiecie

Odpowiedzialność za badaną szczepionkę Szczepionki zostaną wysłane do centralnego magazynu w Bangladeszu i poddane odprawie celnej. Następnie zostanie przetransportowany i rozprowadzony do lokalnych miejsc szczepień, przy zachowaniu łańcucha chłodniczego (docelowo temperatura wynosi 2–8°C). Liczba dawek badanych szczepionek, które zostały przyjęte, wykorzystane i zmarnowane, będzie dokumentowana codziennie podczas badania i sprawdzana co tydzień.

Zdarzenia niepożądane po immunizacji Po podaniu badanej szczepionki uczestnicy będą uważnie obserwowani przez co najmniej 30 minut pod kątem jakichkolwiek natychmiastowych reakcji nadwrażliwości lub innych zdarzeń niepożądanych (AE). Wszystkie szczegóły zostaną zapisane w CRF.

Obserwacja działań niepożądanych (dzień 7, -1/+7):

Podzbiór 600 uczestników zostanie wybrany do dalszego aktywnego nadzoru i badania cząstkowego immunogenności. W dniu szczepienia każdy uczestnik otrzyma kartę dzienniczka. Z uczestnikami skontaktujemy się telefonicznie lub osobiście po siedmiu dniach szczepienia w celu kontroli i zarejestrowania wszelkich zdarzeń niepożądanych po szczepieniu (AEFI). Wybór tych uczestników zostanie przeprowadzony ze strategią wiekową (6 miesięcy do <2 lat, 2-4 lata i 5-15 lat), przy czym w każdej warstwie wiekowej zostanie przydzielonych 200 uczestników.

Rodzice uczestników spoza tej podgrupy będą zachęcani do udania się do „komórki monitorującej zdarzenia niepożądane” w biurze terenowym Maniknagar, w której będzie zatrudniony lekarz, a także dostępny pod telefonem 24 godziny na dobę w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych przez cały okres szczepienia + 7 dni.

Informacje będą obejmować:

Ustne potwierdzenie zgody na udział w badaniu. Raport rodzica/opiekuna na temat zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniem i stosowaniem leków po szczepieniu.

Po podaniu TCV wystąpiły miejscowe AE (ból, zaczerwienienie, obrzęk i stwardnienie) i ogólnoustrojowe AE (gorączka, nudności, wymioty, biegunka, ból głowy1, złe samopoczucie1, bóle mięśni1, bóle stawów1, nietypowy płacz2, utrata apetytu2, senność2 i drażliwość2 (1 : dotyczy pacjentów w wieku ≥2 lat; 2: dotyczy pacjentów w wieku <2 lat)) będzie rejestrowane przez 7 dni później szczepionka.

Niezamówione (inne) zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przez 28 dni po szczepieniu. Powtórzenie danych kontaktowych i instrukcji dotyczących stawienia się w biurze terenowym Maniknagar w przypadku gorączki (≥2 dni i/lub temperatury

• 38°C w chwili prezentacji).

Przyczynowość

Związek każdego zdarzenia niepożądanego z badanym lekiem musi zostać określony przez wykwalifikowaną osobę medycznie zgodnie z następującymi definicjami:

Powiązane: Istnieje podejrzenie, że istnieje związek pomiędzy badaną szczepionką a zdarzeniem niepożądanym (bez określenia stopnia prawdopodobieństwa); istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że badana szczepionka przyczyniła się do wystąpienia działań niepożądanych

Niepowiązane: Nie ma podejrzeń, że istnieje związek pomiędzy badaną szczepionką a działaniem niepożądanym; istnieją inne, bardziej prawdopodobne przyczyny i nie podejrzewa się, że podanie badanej szczepionki przyczyniło się do wystąpienia zdarzenia niepożądanego. Procedury rejestrowania zdarzeń niepożądanych

Od szczepienia do 7. dnia Po podaniu TCV wywoływane były miejscowe zdarzenia niepożądane (ból, zaczerwienienie, obrzęk i stwardnienie), wywoływane ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (gorączka, nudności, wymioty, biegunka, ból głowy1, złe samopoczucie1, bóle mięśni1, bóle stawów1, nietypowy płacz2, utrata apetytu2, senność2 i drażliwość2 (1: dotyczy uczestników w wieku ≥2 lat; 2: dotyczy uczestników w wieku <2 lat)) przez 7 dni po szczepieniu. Niezamówione (inne) zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przez 28 dni po szczepieniu.

W przypadku szczepionek podawanych we wstrzyknięciach lokalne oznaki i objawy, które należy udokumentować, obejmują zazwyczaj co najmniej ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia we wszystkich grupach wiekowych. Do pomiaru stopnia zaczerwienienia i obrzęku można zastosować różnego rodzaju urządzenia pomiarowe. Gorączka będzie dokumentowana za pomocą termometrów cyfrowych i mierzona będzie temperatura pod pachą. W przypadku objawów subiektywnych (na przykład zmęczenia i bólu mięśni) uwzględniony zostanie następujący system punktacji.

Wszystkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem, ocenione przez wykwalifikowanego lekarza, występujące w ciągu pierwszych 7 dni po szczepieniu, zaobserwowane przez zespół badawczy/badacza lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna uczestnika, zostaną odnotowane w CRF. Informacje będą zbierane zarówno pasywnie, jak i aktywnie.

W przypadku aktywnego nadzoru podzbioru 600 uczestników informacje będą aktywnie zbierane w drodze rozmów telefonicznych lub wizyt domowych. Rodzice uczestników spoza tej podgrupy będą zachęcani do udania się do „komórki monitorującej zdarzenia niepożądane” w biurze terenowym Maniknagar, w której będzie zatrudniony lekarz, a także dostępny pod telefonem 24 godziny na dobę w celu monitorowania zdarzeń niepożądanych przez cały okres szczepienia + 7 dni.

Rejestrowane będą następujące informacje: opis, data rozpoczęcia i zakończenia, ciężkość, ocena powiązania z badanym lekiem i podjęte działania. W razie potrzeby należy przekazać dalsze informacje.

Ciężkość zdarzeń będzie oceniana w następującej skali: 1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie, 4 = potencjalnie zagrażające życiu

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) zaobserwowane przez badaczy, członków zespołu badawczego lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna będą rejestrowane w CRF.

Przez cały okres badania poważne zdarzenia niepożądane (SAE), ocenione przez wykwalifikowanego badacza, zaobserwowane przez badacza lub członków zespołu badawczego lub zgłoszone przez rodzica/opiekuna, będą rejestrowane w CRF. Rejestrowane będą następujące informacje: opis, data rozpoczęcia i zakończenia, ciężkość, ocena powiązania z badanym lekiem i podjęte działania. W razie potrzeby należy przekazać dalsze informacje. Wszystkie SAE zostaną zapisane w CRF przez cały czas trwania badania. Uczestnicy z SAE będą obserwowani przez wykwalifikowanego lekarza do czasu ustąpienia lub uznania zdarzenia za stabilny.

Procedury zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych Do zgłaszania wszystkich SAE stosowane będą formularze opracowane przez instytucjonalną komisję odwoławczą icddr,b (IRB).

Wszystkie SAE występujące w ciągu 6 miesięcy po podaniu szczepionki zostaną zgłoszone Radzie ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB), Dyrekcji Generalnej ds. Administracji Leków (DGDA), kierownikowi badania i innym badaczom w ciągu 24 godzin od momentu powołania zespołu badawczego w placówce. świadomi wydarzenia. Bardziej szczegółowy formularz raportu zostanie wypełniony i przesłany w najkrótszym terminie od raportu wstępnego do wszystkich stron wymienionych powyżej. Dodatkowe i dalsze wymagane informacje (dalsze działania lub poprawki w stosunku do pierwotnego przypadku) zostaną szczegółowo opisane w kolejnych formularzach raportów o bezpieczeństwie. Wszystkie SAE należy zgłosić sponsorowi badania w ciągu 7 dni. Pod koniec badania raporty podsumowujące zostaną przesłane do icddr,b IRB i DGDA.

Wskazania do stosowania leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych. W przypadku gorączki (temperatura pod pachą >38◦C/100,4◦F) stosowane będą leki przeciwgorączkowe. lub jest gorąca w dotyku) po szczepieniu. W przypadku bólu lub dyskomfortu po zaszczepieniu zostaną zastosowane leki przeciwbólowe.

Komitet monitorujący bezpieczeństwo Zostanie również utworzony DSMB w celu nadzorowania elementu badania dotyczącego bezpieczeństwa. Członkowie DSMB nie będą w żaden sposób zaangażowani w badanie. Ponadto lekarz posiadający odpowiednią wiedzę specjalistyczną związaną z badaniem lub terapeutyczną zostanie wyznaczony jako niezależny podmiot monitorujący bezpieczeństwo (ISM). ISM nie będzie badaczem w tym badaniu. W każdym przypadku zidentyfikowany ISM zostanie poproszony o przeprowadzenie niezależnej oceny dziecka, u którego wystąpiły zdarzenia niepożądane. Szczegóły oceny zostaną zgłoszone PI i DSMB.

Kontrola ciąży Kontrola przebiegu ciąży zostanie przeprowadzona w przypadku wszystkich zamężnych dziewcząt, które podczas rutynowej obserwacji zostały zidentyfikowane jako będące w ciąży w momencie szczepienia lub zachodzące w ciążę w ciągu trzech miesięcy od szczepienia. Kontrola ta będzie obejmować comiesięczne wizyty aż do końca ciąży, przy czym ostateczny kontakt będzie miał miejsce po porodzie lub zakończeniu ciąży. Począwszy od ósmego miesiąca ciąży dodatkowe cotygodniowe kontrole będą prowadzone telefonicznie. Będziemy rejestrować informacje związane z ciążą, traktując ją jako wydarzenie ważne z medycznego punktu widzenia.

Badanie immunogenności Podgrupa 600 uczestników zostanie włączona do badania cząstkowego dotyczącego immunogenności i przejdzie dodatkowe trzy bezpośrednie wizyty kontrolne w biurze terenowym po jednym miesiącu (D30/+7 dni), po 6 miesiącach ( D180+/-14 dni) i rok (D365+/-30 dni) po szczepieniu. Pierwszych 200 uczestników z każdej warstwy wiekowej (6 miesięcy do <2 lat, 2 do 4 lat, 5 do 15 lat), którzy wyrażą zgodę, zostanie wybranych i włączonych do badania cząstkowego immunogenności.

Podczas tych dodatkowych wizyt zostaną wykonane następujące procedury:

Potwierdzenie kontynuacji udziału w badaniu Pobranie krwi (3ml przez 6 miesięcy do 4 lat i 5ml przez 5 do 15 lat) Potwierdzenie danych kontaktowych i powtórzenie instrukcji dotyczących zgłaszania się do placówek opieki zdrowotnej w przypadku gorączki utrzymującej się ≥2 dni i/lub lub temperatura ≥38°C w chwili prezentacji.

Powyższe informacje zostaną zapisane w CRF immunogenności. Rodzice/opiekunowie uczestników biorących udział w badaniu immunogenności otrzymają szczegółowe informacje na temat wizyt kontrolnych.

Nadzór pod kątem gorączki jelitowej Nadzór pod kątem gorączki jelitowej będzie prowadzony w biurze terenowym Maniknagar oraz w Kolegium Medycznym i szpitalu Mugda dla wszystkich mieszkańców spełniających kryteria wiekowe (od 6 miesięcy do 15 lat) zapisanych na liście podstawowej. Uczestnicy z subiektywną historią gorączki trwającą ≥2 dni i/lub temperaturą ≥38°C w chwili zgłoszenia zostaną włączeni do obserwacji. Pobrana zostanie próbka krwi (3ml) do posiewu mikrobiologicznego. Uczestnicy otrzymają odpowiednie leczenie kliniczne. Pacjenci z dodatnim posiewem krwi będą odwiedzani w domu w celu potwierdzenia tożsamości i zebrania informacji o chorobie, a w przypadku braku poprawy stanu pacjenci zostaną poproszeni o wizytę w gabinecie terenowym. W razie potrzeby leczenie zostanie dostosowane na podstawie badań laboratoryjnych.

Personel badawczy będzie okresowo odwiedzał gospodarstwa domowe uwzględnione w wykazie podstawowym, aby przypomnieć im o konieczności zgłoszenia się na leczenie do biura terenowego w Maniknagar, jeśli u ich dzieci (zarówno zaszczepionych, jak i nieszczepionych) wystąpi gorączka.

Kryteria kwalifikacyjne do objęcia nadzorem pasywnym

Informacje o uczestnikach dostępne w bazie danych ogłoszeń. Rodzic/opiekun jest skłonny i kompetentny do wyrażenia świadomej zgody. W przypadku uczestników w wieku od 11 do 15 lat uwzględniana będzie również świadoma zgoda. Uczestnicy z obszaru badania, u których w chwili zgłoszenia wystąpiła gorączka trwająca ≥ 2 dni i/lub temperatura ≥ 38°C. Uczestnicy w wieku od 6 miesięcy do 15 lat pierwszego dnia badania. kampanię szczepień

Procedury laboratoryjne

Próbki z biernego nadzoru Hodowla mikrobiologiczna próbek krwi pobranych od zapisanych uczestników będzie prowadzona przy użyciu systemów BACTEC lub BacT/ALERT w Laboratorium Mikrobiologii Klinicznej, Immunologii i Diagnostyki Molekularnej icddr,b. Czułość i swoistość metody posiewu krwi wynosi odpowiednio 59% i 100%. Organizmy z podejrzanych kolonii zostaną zidentyfikowane za pomocą testów biochemicznych, a ostateczna identyfikacja zostanie przeprowadzona za pomocą testu aglutynacji szkiełkowej z antysurowicami specyficznymi dla Salmonelli (Denka Sieken, Tokio, Japonia). Wzór wrażliwości na antybiotyki Salmonella Typhi i Salmonella Paratyphi wywołujących gorączkę jelitową będzie oceniany metodą dyfuzji krążkowej na płytce agarowej Muellera-Hintona z krążkami Oxoid zawierającymi ampicylinę, kotrimoksazol, chloramfenikol, azytromycynę, ceftriakson, cyprofloksacynę, kwas nalidyksowy i cefiksym . Procedura zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi GCP i standardowymi procedurami operacyjnymi. Wyniki tych testów zostaną zapisane w CRF uczestnika. Wyizolowany szczep zostanie zakonserwowany w Laboratorium Immunologii i Wakcynologii Śluzówki Do dalszej analizy.

Próbki do badania immunogenności Próbki krwi pobrane do badania cząstkowego immunogenności będą codziennie transportowane do laboratorium icddr,b. Próbki będą przetwarzane i przechowywane przez przeszkolony personel badawczy, zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP). Surowica/osocze będzie przechowywana i wykorzystywana do pomiaru przeciwciał anty-Vi-IgG przy użyciu dostępnego w handlu zestawu do testu immunoenzymatycznego (ELISA) (VaccZyme, The Binding Site). Test ten zostanie przeprowadzony zgodnie z instrukcjami producenta. Procesy laboratoryjne będą prowadzone w Pracowni Immunologii i Wakcynologii Śluzówki w icddr,b.

Wycofanie się uczestników Rodzice/opiekunowie uczestników mogą w dowolnym momencie wycofać zgodę. Badacz może także w dowolnym momencie wycofać uczestnika z badania, jeśli uzna to za konieczne z jakiegokolwiek powodu, w tym: Niekwalifikowalności (powstającej w trakcie badania lub przeoczonej retrospektywnie podczas badania przesiewowego) Znaczącego odstępstwa od protokołu Znaczącego nieprzestrzegania schematu leczenia lub wymagania badania Zdarzenie niepożądane lub postęp choroby powodujące niemożność dalszego przestrzegania procedur badania i obserwacji

W zależności od tego, z jakich aspektów uczestnicy chcą się wycofać, wycofanie się spowoduje zaprzestanie wszelkich dalszych rozmów telefonicznych, wizyt lub badań krwi (w zależności od podzbioru). W badaniu nie jest wymagane żadne dalsze leczenie, zatem nie będzie konieczne podejmowanie żadnych dodatkowych działań. Rodzice/opiekunowie uczestników będą mieli wybór w przypadku wycofywania się: wycofać się wyłącznie z procedur aktywnego badania (rozmowy telefoniczne i wizyty kontrolne), ale pozostać pod biernym nadzorem w celu uzyskania pierwotnego wyniku (umożliwiając nam dostęp do ich dokumentacji szpitalnej i wyników badań krwi). lub wycofaj się ze wszystkich kontaktów związanych z badaniem. Dane i próbki krwi zebrane przed momentem wycofania się uczestnika będą przechowywane i analizowane jako część danych badania. Uczestnik, który wycofa się z badania, ma możliwość ponownego zaangażowania się w niego w przyszłości, jeśli tak zdecyduje. Wszyscy uczestnicy, którzy wycofają się z badania, otrzymają informację o tym, jak ponownie przystąpić do badania, jeśli tak zdecydują. Powody wycofania się z badania, jeśli są znane, zostaną zapisane w CRF uczestnika.

Dokumentacja źródłowa Każdy uczestnik będzie dysponował pełną dokumentacją źródłową obejmującą CRF, raporty laboratoryjne i wyniki testów za cały okres badania.

Zarządzanie danymi Badacze wypełnią zawartość CRF uczestników, a wszystkie dane z badania zostaną zapisane bezpośrednio w systemie elektronicznego przechwytywania danych (EDC) (np. Octalsoft). Do gromadzenia i rejestrowania danych wykorzystywane będą urządzenia elektroniczne i papierowe kopie CRF. Dane będą gromadzone online i regularnie przesyłane na serwer w chmurze, gdy urządzenia elektroniczne zostaną przywrócone do biura centralnego i będzie dostępny niezawodny internet. Papierowe CRF (pCRF) będą również dostępne jako kopia zapasowa. W przypadku przerwania gromadzenia danych online, pCRF zostaną wykorzystane do gromadzenia danych, a dane zostaną następnie wprowadzone do systemu EDC, jeśli będzie to możliwe.

Dane z list bazowych będą gromadzone w trybie offline na urządzeniu elektronicznym z wewnętrznie zaprojektowaną bazą danych aplikacji dla systemu Android SQLite i SQL Server. W systemie zostaną uwzględnione pewne kontrole logiczne, które zostaną sprawdzone przed zapisaniem na serwerze. Dane będą okresowo sprawdzane przy użyciu skryptów SQL w celu wykrycia błędów. Błędy zostaną poprawione przez użytkownika i ponownie przesłane na serwer. Ścieżka audytu korekty będzie zawsze dostępna w systemie po skorygowaniu danych. Osoby zarządzające danymi będą regularnie tworzyć kopie zapasowe bazy danych SQL Server i przechowywać je na komputerze stacjonarnym, laptopie i innych urządzeniach wymiennych.

Wszystkie pozostałe CRF będą projektowane i utrzymywane w systemie EDC o nazwie Octalsoft, bezpiecznej aplikacji internetowej do tworzenia ankiet i baz danych online oraz zarządzania nimi. Kontrole jakości systemu będą przeprowadzane regularnie. Zarówno system EDC (dane CRF), jak i wewnętrznie zaprojektowana aplikacja na Androida będą korzystać z relacyjnej bazy danych poprzez bezpieczny interfejs sieciowy z kontrolą danych podczas wprowadzania danych, aby zapewnić jakość danych.

Wszyscy uczestnicy zostaną zidentyfikowani za pomocą unikalnej, specyficznej dla badania liczby i/lub kodów; nie będzie to zawierać żadnych informacji umożliwiających identyfikację. Niektóre dane osobowe zostaną zapisane w aplikacji na Androida zaprojektowanej przez icddr,b. Dostęp do przeglądania danych osobowych będą mieli wyłącznie pracownicy zajmujący się badaniem witryny i menedżerowie danych sponsorów.

Pracownicy wersji próbnej będą mieli dostęp zarówno do wewnętrznie zaprojektowanej aplikacji na Androida, jak i do Octalsoft za pośrednictwem unikalnej nazwy użytkownika i hasła. Każdy członek personelu badawczego będzie miał odpowiedni poziom dostępu do CRF i zgromadzonych danych, zgodnie z jego rolą i obowiązkami w ramach badania.

Wszystkie dane uczestników będą przechowywane i utrzymywane na lokalnych serwerach w icddr,b, jak wspomniano powyżej, przez czas trwania okresu próbnego. Zanonimizowane dane zostaną udostępnione sponsorowi w Indiach. Po zakończeniu okresu próbnego wszystkie dane umożliwiające indywidualną identyfikację zostaną usunięte, a w pełni zanonimizowane dane zostaną zachowane do dalszej analizy.

Obliczenie wielkości próby i wynik W tym badaniu kliniczno-kontrolnym z ujemnym wynikiem testu konieczna będzie próba licząca 515 osób (103 przypadki i 412 kontroli), zakładając skuteczność szczepionki na poziomie 80% i odsetek zaszczepionych wynoszący 65% ​​w docelowej populacji kwalifikującej się do wieku ( 6 miesięcy do 15 lat), 4 kontrole w każdym przypadku, szerokość dokładności ± 10% (20%) i poziom błędu typu 1 wynoszący 0,05. Biorąc pod uwagę współczynnik zachorowalności na dur brzuszny wynoszący 230 na 100 000 osobolat wśród nieszczepionej populacji w wieku od 6 miesięcy do 15 lat, docelowa liczba szczepień wynosi ~60 000.

Aby osiągnąć docelową liczbę zaszczepionych w wieku od 6 miesięcy do 15 lat, stanowiącą ~31% całkowitej populacji), wymagana liczba dzieci i populacji spełniających kryteria wiekowe we wszystkich grupach wiekowych wyniesie odpowiednio ~92 000 i ~297 000.

Analiza statystyczna Do oceny ochrony szczepionki zastosowany zostanie model warunkowej regresji logistycznej, biorąc pod uwagę dopasowany status kliniczno-kontrolny jako wynik i status szczepienia oraz wybrane współzmienne jako zmienne niezależne, przyjmując nieotrzymanie szczepionki jako kategorię referencyjną do oceny ochrona szczepionek. Iloraz szans dla związku między szczepieniem a durem brzusznym zostanie oszacowany poprzez potęgowanie współczynnika szczepienia z dopasowanego modelu, a błąd standardowy współczynnika zostanie wykorzystany do obliczenia 95% przedziałów ufności dla szacowanego efektu. Skuteczność ochronna zostanie obliczona jako [(1 – iloraz szans) x 100%]. Próg istotności statystycznej będzie brany pod uwagę przy P <0,05.

Analiza danych dotyczących immunogenności i bezpieczeństwa Średnia geometryczna mian (GMT) i współczynnik serokonwersji (≥4-krotny wzrost miana przeciwciał anty-Vi-IgG wywołany 30. dniem w porównaniu z dniem 0 przed szczepieniem) miana przeciwciał anty-Vi-IgG zostaną obliczony. Analiza kowariancji zostanie wykorzystana w celu skorygowania braku równowagi w mianach wyjściowych.