ZyVac-TCV Bangladesh-studie

Dette vil være en fase III-effektivitetsstudie av tyfuskonjugatvaksinen (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Studien vil bli utført i en lukket kohortpopulasjon av barn i alderen 6 måneder til 15 år bosatt i et utvalgt geografisk nedslagsfelt i Dhaka, Bangladesh ved bruk av en test-negativ design (TND). TND er en spesiell type case-control-studie som inkluderer kontroller som presenterer seg selv med lignende tegn og symptomer (som tilfellene) i de samme helseinstitusjonene. Personer med sykdommen av interesse testes med en laboratorieanalyse hvor testpositive og testnegative individer regnes som henholdsvis tilfeller og kontroller.

Hypotese:

Tyfus Vi-polysakkarid-konjugatvaksinen vil være effektiv for å forhindre tyfoidfeber blant bangladeshiske barn.

Spesifikke mål

Primært mål:

For å evaluere effektiviteten av tyfoidkonjugatvaksine (TCV) mot blodkulturbekreftet tyfoidfeber ved å bruke det testnegative designet

Sekundært mål:

For å evaluere effektiviteten av tyfoidkonjugatvaksine (TCV) mot blodkultur-bekreftet tyfoidfeber stratifisert etter aldersgrupper (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år) For å evaluere effektiviteten av tyfuskonjugatvaksine (TCV) ) mot blodkultur-bekreftet tyfoidfeber stratifisert etter oppfølgingsperioden (første og andre seks måneder) etter vaksinasjon For å bestemme immunogenisiteten til TCV i en undergruppe av deltakere, stratifisert etter aldersgrupper (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år)

Studieområde Studien vil bli utført i avdeling 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 og 72 i Dhaka South City Corporation, som dekker et område på ~10,33 km2. Det er ikke gjennomført TCV-kampanjer i dette området. I følge Folke- og boligtellingen 2022 er den totale befolkningen innenfor det valgte geografiske nedslagsfeltet ~465 000 med husholdninger på ~122 000. Andelen menn er 54 prosent og gjennomsnittlig husholdningsstørrelse er ~3,8 personer. Forutsatt at ~20% av befolkningen er fra aldersgruppen 6 måneder til 15 år, er det forventede antallet aldersberettigede barn ~92 000.

Grunnlinjekartlegging Et kart over studieområdet vil bli laget basert på åpen kildekode georefererte satellittbilder (kilde: Esri, Maxar, Earthstar Geographics og brukerfellesskapet for geografisk informasjonssystem (GIS). Satellittbildet av studieområdet vil bli skrevet ut ved å dele det i flere små biter og gis til feltteamet for datainnsamling. I denne prosessen vil feltteamet besøke hele området i henhold til kartet og tegne strukturen/bygningen, veien og andre fremtredende geografiske trekk i de trykte bildene. Et unikt identifikasjonsnummer for geografisk informasjonssystem (GIS) vil bli tildelt for alle bygningene/strukturene, og sendes til GIS-teamet for å utvikle de digitale vektordataene (punkt-, linje- og polygonfunksjon). De digitale dataene til struktur/bygning (polygon-funksjon) tyngdepunkt x- og y-koordinater vil bli brukt til å representere virkelige koordinatverdier eller globale posisjoneringssystem (GPS) verdier.

Grunnlinjeoppføring Alle husstander i studieområdet vil bli tildelt et unikt identifikasjonsnummer og alle husstandsmedlemmer vil bli talt opp. Informasjon om de aldersberettigede barna, inkludert navn, alder, kjønn, fødselsdato og foreldres navn vil bli innhentet. I tillegg vil navnet på HH-leder, adresse og mobiltelefonnummer til HH-er bli samlet inn. Den tidligere tildelte GIS-IDen vil bli inkorporert i grunnlinjeoppføringsskjemaet og den nylig identifiserte strukturen vil bli oppdatert i GIS-databasen. Vi vil ta bilder av fødselsattester eller nasjonale vaksinasjonskort for å bekrefte deltakernes alder hvis tilgjengelig. Muntlig samtykke vil bli gitt av enten husstandens overhode eller en nøkkelinformant.

Deltakerkort for potensielt kvalifiserte barn for vaksinasjon Etter å ha utarbeidet baseline-listen, vil vi identifisere de aldersberettigede (6 måneder til 15 år) deltakerne. Deretter utarbeider vi deltakerkort for alle berettigede barn som skal utleveres før vaksinasjonen. Det vil være et unikt identifikasjonsnummer på deltakerkortet som skal brukes under vaksinasjon. En masterliste over potensielle kvalifiserte deltakere vil bli utarbeidet.

Vaksinasjon

Midlertidig utelukkelseskriterier for vaksinasjon:

Deltakere vil midlertidig bli ekskludert fra å bli vaksinert hvis, på tidspunktet for vaksinasjon, noe av følgende gjelder:

Mottak av andre vaksiner i løpet av de siste 30 dagene Gjeldende temperatur på minst 38oC eller rapportert feber innen 24 timer før vaksinasjon Bruk av febernedsettende midler innen 4 timer før vaksinasjon Ugifte jenter i alderen ≥12 til 15 år hvis første dag av deres siste menstruasjon (LMP) er mer enn 28 dager siden eller som ikke vet datoen de sist menstruerte ved presentasjon

Dersom disse gjelder, vil deltakeren bli midlertidig ekskludert fra vaksinasjon inntil de midlertidige eksklusjonskriteriene ikke lenger gjelder. Vær oppmerksom på at for barn med feber over 38oC må dette være minimum 48 timer etter at feberen har gitt seg. Ugifte jenter i alderen ≥12 til 15 år hvis første dag av LMP er mer enn 28 dager eller som ikke vet datoen de sist menstruerte ved presentasjon, vil bli bedt om å returnere etter å ha startet sin neste menstruasjon for vaksinasjon. En ny vurdering vil bli utført for å sikre at disse midlertidige eksklusjonskriteriene ikke lenger eksisterer.

Verifikasjon av potensielt kvalifiserte barn Alle husstander som har aldersberettigede barn vil bli informert om å besøke nærmeste vaksinasjonssenter. Hvis en deltakers fødselsattest eller nasjonale vaksinasjonskort ikke ble levert under grunnlinjeoppføringen, vil vi varsle foreldrene eller foresatte om å ta dem med under vaksinasjonen. Etter ankomst til vaksinasjonssenteret vil deltaker og vaksinasjons-ID verifiseres med oppføringsdatabasen og masterlisten. Deretter vil screeningen gjennomføres etter inkluderings-/eksklusjonskriterier.

Informert samtykke Den siste godkjente versjonen av skriftlig informert samtykke/samtykke vil bli presentert for deltakerens forelder/foresatte på det lokale språket, og ikke mindre enn den nøyaktige arten av studien, hva den vil innebære for deltakeren, implikasjoner og begrensninger av protokollen, de kjente bivirkningene og eventuelle risikoer forbundet med å delta. Det vil tydelig fremgå at deltakerens forelder/foresatte står fritt til å trekke barnet sitt fra studien når som helst uansett årsak uten at det påvirker fremtidig omsorg, uten å påvirke deres juridiske rettigheter, og uten plikt til å oppgi årsaken til tilbaketrekkingen. Deltakeren og deres foreldre/foresatte vil få så mye tid de ønsker til å vurdere informasjonen, innenfor rekrutteringsperioden, og mulighet til å spørre etterforskeren eller andre uavhengige parter for å avgjøre om de vil delta i studien. Skriftlig informert samtykke/samtykke vil da bli innhentet, med tilleggssamtykke for blodprøver, ved bruk av deltakernes foreldre/foresattes daterte signatur eller tommelfingeravtrykk og datert signatur fra personen som presenterte og innhentet det informerte samtykket. Informasjonsark vil bli gitt til barn i alderen 11 -15 år på et språk de kan forstå. Den som innhenter samtykke vil registrere informert samtykke på samtykkeskjemaet, for barn fra 11 år og eldre. Personen som innhentet samtykket må være kvalifisert og erfaren og ha fått tillatelse til å gjøre det av hovedetterforskeren (PI). En kopi av det signerte informerte samtykket vil bli gitt til deltakeren. Det originale signerte skjemaet vil bli oppbevart på studiestedet. En tredjepart vil fungere som et vitne for forelderen/foresatte for å attestere at informasjonen i samtykkeskjemaet og annen skriftlig informasjon ble nøyaktig forklart til og forstått av forelderen/vergen, og at informert samtykke ble gitt fritt av forelderen/ verge. Vitnet vil også signere og datere samtykkeskjemaet.

Screening og kvalifikasjonsvurdering Et informert skriftlig samtykke vil bli innhentet etter å ha bekreftet deltakerne ved å sjekke databasen. Etter riktig samtykkeprosess, vil en temperatur bli tatt og foreldre vil bli spurt om febernedsettende bruk og tidspunkt for tidligere vaksinasjon for å vurdere midlertidige eksklusjonskriterier. En kort sykehistorie vil bli tatt og kvalifisering vil bli vurdert opp mot inklusjons- og eksklusjonskriterier. Deltakere med midlertidige eksklusjonskriterier vil bli informert og bedt om å returnere 48 timer etter at feberen har gitt seg eller 30 dager etter siste vaksinasjon ble gitt for gjentatt vurdering og nytt samtykke. Ugifte jenter i alderen ≥12 til 15 år hvis første dag av deres LMP er mer enn 28 dager eller som ikke vet datoen de sist menstruerte ved presentasjon, vil bli bedt om å returnere etter å ha startet sin neste menstruasjon, for vaksinasjon. Et medlem av studieteamet vil samle inn/redigere demografisk informasjon (inkludert alder og adresse) og deltakerkontaktdetaljer ved å screene case report form (CRF). Etter fullføring av kvalifikasjonskontrollen vil et klistremerke bli tildelt deltakeren som inkluderer informasjon om vaksinasjons-ID og temperatur; disse vil bli brukt i vaksineansvarsloggen.

Vaksinasjon Vaksinasjonsteamet vil til slutt sjekke identifikasjonen og deretter administrere vaksinen. Etter vaksinasjon vil informasjon bli registrert i vaksinasjons-CRF. Dersom deltakeren inkluderes i immunogenisitetsstudien, vil det bli tatt en blodprøve av en person med passende opplæring før vaksinasjon. Etter administrering av studievaksinen vil deltakerne bli bedt om å vente minst 30 minutter på eventuelle umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner eller andre bivirkninger (AE). Kvinnelige deltakere i reproduktiv alder skal ha blitt anbefalt å ikke være gravide innen tre måneder etter vaksinasjonen.

Undersøkende legemiddelprodukt (IMP) Renset Vi kapselpolysakkarid av Salmonella typhi konjugert til tetanustoksoid som bærerprotein (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Handelsnavn: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Hver 0,5 ml vaksinedose inneholder:

Renset Vi-kapselpolysakkarid av S.typhi 25 μg Konjugert til tetanustoksoid (bærerprotein) 16 til 50 μg 2-fenoksyetanol (som konserveringsmiddel) 2,50 mg Isotonisk bufferløsning q.s. Vaksinen er pakket som et ferdigfylt 2,5 ml 5-dose hetteglass. Det vil bli administrert som en intramuskulær injeksjon fortrinnsvis i den anterolaterale siden av midtlåret for yngre barn, eller overarmen for eldre barn med aseptiske forholdsregler.

Forsyning Vi-TCV-vaksinen (ZyVac® TCV) vil bli levert av Zydus Lifesciences Limited.

Oppbevaring Vi-TCV-studievaksinen vil bli lagret ved 2º til 8ºC i et temperaturovervåket icddr,b-kjøleromsanlegg når det ikke er i bruk til daglige aktiviteter. Vaksinene vil oppbevares i temperaturovervåkede kjøleskap eller kjølebokser når de brukes til daglige aktiviteter. Hvert hetteglass vil være merket med en "vaksineflaskemonitor" (VVM); en temperaturfølsom prikk som gir en indikasjon på den kumulative varmen som hetteglasset har blitt utsatt for. Den advarer sluttbrukeren når eksponering for varme sannsynligvis har degradert vaksinen utover et akseptabelt nivå og ikke bør brukes.

Spesielle forholdsregler for oppbevaring Oppbevares ved 2°C til 8°C. Må ikke fryses. Kast hvis den er frossen. Oppbevares utilgjengelig for barn. Rist forsiktig før bruk. Ikke bruk vaksinen etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten

Ansvar for studievaksinen Vaksinene vil bli sendt til et sentralt lager i Bangladesh og sendt gjennom tollen. Det vil deretter bli transportert og distribuert til lokale vaksinasjonssteder mens kjølekjeden opprettholdes (med sikte på en temperatur mellom 2º-8ºC). Antall doser av studievaksiner som mottas, brukes og kastes vil bli dokumentert daglig i løpet av studien og sjekket ukentlig.

Bivirkninger etter immunisering Etter administrering av studievaksinen vil deltakerne bli observert nøye i minst 30 minutter for eventuelle umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner eller andre bivirkninger (AE). Alle detaljer vil bli registrert i CRF.

Oppfølging av uønskede hendelser (dag 7, -1/+7):

En undergruppe på 600 deltakere vil bli valgt ut for aktiv overvåkingsoppfølging og immunogenisitetssubstudien. Dagbokkort vil bli gitt til hver deltaker på vaksinasjonsdagen. Deltakerne vil bli kontaktet per telefon eller personlig etter syv dager med vaksinasjon for oppfølging og for å registrere eventuelle uønskede hendelser etter vaksinasjon (AEFI). Utvalget av disse deltakerne vil være aldersstratifisert (6 måneder til <2 år, 2-4 år og 5-15 år) med en tildeling på 200 i hvert aldersstratum.

Foreldre til deltakere som ikke er med i dette undersettet vil bli oppfordret til å gå til 'bivirkningsovervåkingscellen' på Maniknagar feltkontor, som vil ha en lege og også tilgjengelig på vakt 24 timer i døgnet for bivirkningsovervåking gjennom hele vaksinasjonsperioden + 7 dager.

Informasjon vil inkludere:

Muntlig bekreftelse av samtykke for deltakelse i studien. Rapport fra foreldre/foresatte om uønskede hendelser knyttet til vaksinasjon og bruk av medisiner etter vaksinasjon.

Etter administrering av TCV, påkrevde lokale bivirkninger (smerte, rødhet, hevelse og indurasjon) og påkrevde systemiske bivirkninger (feber, kvalme, oppkast, diaré, hodepine1, ubehag1, myalgi1, artralgi1, unormal gråt2, tap av matlyst122 og irritabilitet (22) : gjelder for personer i alderen ≥2 år; 2: gjelder for personer <2 år)) vil bli registrert i 7 dager etter vaksinasjon.

Uønskede (andre) bivirkninger vil bli registrert i 28 dager etter vaksinasjon. Gjentakelse av kontaktdetaljer og instruksjoner for å delta på Maniknagar feltkontor i tilfelle feber (≥2 dager og/eller temperatur)

• 38°C ved presentasjon).

Kausalitet

Forholdet mellom hver bivirkning og studiemedisinen må bestemmes av en medisinsk kvalifisert person i henhold til følgende definisjoner:

Relatert: Det er mistanke om at det er en sammenheng mellom studievaksinen og AE (uten å bestemme graden av sannsynlighet); det er en rimelig mulighet for at studievaksinen bidro til AE

Ikke relatert: Det er ingen mistanke om at det er en sammenheng mellom studievaksinen og AE; det er andre mer sannsynlige årsaker, og administrering av studievaksinen mistenkes ikke å ha bidratt til AE-prosedyrene for registrering av uønskede hendelser

Fra vaksinasjon til dag 7 Etter administrering av TCV, påkrevde lokale bivirkninger (smerte, rødhet, hevelse og indurasjon), påkrevde systemiske bivirkninger (feber, kvalme, oppkast, diaré, hodepine1, ubehag1, myalgi1, artralgi1, unormal gråt2, tap av appetitt døsighet2 og irritabilitet2 (1: gjelder for deltakere i alderen ≥2 år; 2: gjelder for deltakere <2 år)) i 7 dager etter vaksinasjon. Uønskede (andre) bivirkninger vil bli registrert i 28 dager etter vaksinasjon.

For injiserbare vaksiner inkluderer de lokale tegn og symptomer som skal dokumenteres vanligvis som et minimum smerte, rødhet og hevelse på injeksjonsstedet i alle aldersgrupper. Måleapparater av ulike typer kan brukes for å registrere omfanget av rødhet og hevelse. Feber vil bli dokumentert ved hjelp av digitale termometre og aksillær temperatur vil bli bestemt. For subjektive symptomer (for eksempel tretthet og myalgi) vil følgende skåringssystem bli vurdert.

Alle uønskede hendelser relatert til vaksinasjon, som bedømt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, som oppstår i løpet av de første 7 dagene etter vaksinasjon som observeres av studieteamet/etterforskeren eller rapporteres av deltakerens foreldre/foresatte, vil bli registrert på CRF. Informasjonen vil bli samlet inn både passivt og aktivt.

For aktiv overvåking av en undergruppe på 600 deltakere vil informasjon aktivt samles inn via telefonsamtaler eller hjemmebesøk. Foreldre til deltakere som ikke er med i dette undersettet vil bli oppfordret til å gå til 'Bivirkningsovervåkingscellen' på Maniknagar feltkontor som vil ha en lege og også tilgjengelig på vakt 24 timer i døgnet for bivirkningsovervåking gjennom hele vaksinasjonsperioden + 7 dager.

Følgende informasjon vil bli registrert: beskrivelse, startdato og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av slektskap med studiemedisin og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon bør gis etter behov.

Alvorlighetsgraden av hendelsene vil bli vurdert på følgende skala: 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig, 4 = potensielt livstruende

Alle alvorlige uønskede hendelser (SAE) observert av etterforskerne, medlemmer av studieteamet eller rapportert av foreldre/foresatte vil bli registrert på CRF.

Gjennom hele studieperioden vil alvorlige uønskede hendelser (SAEs), som bedømt av en medisinsk kvalifisert etterforsker, observert av etterforskeren, eller medlemmer av studieteamet, eller rapportert av forelder/verge, bli registrert på CRF. Følgende informasjon vil bli registrert: beskrivelse, startdato og sluttdato, alvorlighetsgrad, vurdering av slektskap med studiemedisin og tiltak som er iverksatt. Oppfølgingsinformasjon bør gis etter behov. Alle SAE-er vil bli registrert i CRF-ene, for hele studietiden. Deltakere med SAEs vil bli fulgt av en medisinsk kvalifisert etterforsker enten inntil løsningen eller hendelsen anses som stabil.

Rapporteringsprosedyrer for alvorlige uønskede hendelser Skjemaene utviklet av icddr,b institutional review board (IRB) vil bli brukt til å rapportere alle SAE.

Alle SAE-er som oppstår i løpet av 6 måneder etter administrasjon av vaksinen vil bli rapportert til Data Safety Monitoring Board (DSMB), Generaldirektoratet for Drug Administration (DGDA), PI og de andre studieetterforskerne innen 24 timer etter at stedets studieteam blir klar over hendelsen. Et mer detaljert rapportskjema vil fylles ut og sendes i løpet av den korteste perioden av den første rapporten, til alle parter nevnt ovenfor. Ytterligere og ytterligere forespurt informasjon (oppfølging eller rettelser til den opprinnelige saken) vil bli beskrevet i påfølgende sikkerhetsrapportskjemaer. Alle SAE-er må rapporteres til studiesponsoren innen 7 dager. Sammendragsrapporter vil bli sendt til icddr,b IRB og DGDA på slutten av studien.

Indikasjon for febernedsettende og analgetika Antipyretika vil bli brukt ved feber (aksillær temperatur >38◦C/100,4◦F eller føles varm å ta på) etter vaksinasjon. Analgetika vil bli brukt ved smerter eller ubehag etter vaksinering.

Sikkerhetsovervåkingskomité En DSMB vil også bli dannet for å overvåke sikkerhetskomponenten i studien. DSMB-medlemmene vil ikke være involvert i studien på noen måte. I tillegg vil en lege med relevant studierelatert eller terapeutisk ekspertise bli identifisert som en uavhengig sikkerhetsmonitor (ISM). ISM vil ikke være en etterforsker for denne studien. Under alle omstendigheter vil den identifiserte ISM bli bedt om å utføre en uavhengig vurdering av barnet presentert med uønskede hendelser. Vurderingsdetaljene vil bli rapportert til PI og DSMB.

Graviditetsoppfølging Oppfølging av svangerskapsutfall vil bli utført for alle gifte jenter som under rutineoppfølgingen er identifisert som enten å være gravide ved vaksinasjonstidspunktet eller å bli gravide innen tre måneder etter vaksinasjon. Denne oppfølgingen vil omfatte månedlige besøk frem til slutten av svangerskapet, med den endelige kontakten etter fødsel eller svangerskapsutfall. Fra og med åttende svangerskapsmåned vil ytterligere ukentlige oppfølginger bli utført via telefonsamtaler. Vi vil registrere graviditetsrelatert informasjon og vurdere det som en medisinsk viktig hendelse.

Immunogenisitetsstudie En undergruppe på 600 deltakere vil bli registrert i immunogenisitetsstudien og vil ha ytterligere tre ansikt-til-ansikt oppfølgingsbesøk på feltkontoret etter én måned (D30/+7 dager), etter 6 måneder ( D180+/-14 dager), og ett år (D365+/-30 dager) etter vaksinasjon. De første 200 deltakerne fra hvert aldersstratum (6 måneder til <2 år, 2 til 4 år, 5 til 15 år) som gir sitt samtykke vil bli valgt ut og innrullert for immunogenisitetssubstudien.

Ved disse tilleggsbesøkene vil følgende prosedyrer bli utført:

Bekreftelse på fortsatt deltakelse i studien Innsamling av blod (3ml i 6 måneder til 4 år og 5ml i 5 til 15 år) Bekreftelse av kontaktinformasjon og gjentakelse av instruksjoner for å oppsøke helseinstitusjonene ved feber i ≥2 dager og/ eller temperatur ≥38°C ved presentasjon.

Informasjonen ovenfor vil bli registrert i immunogenisitet CRF. Foreldre/foresatte til deltakere som er registrert i immunogenisitetsstudien vil få detaljer om oppfølgingsavtalene.

Overvåking for enterisk feber Overvåking for enterisk feber vil bli utført ved Maniknagar feltkontor og Mugda Medical College and Hospital for alle aldersberettigede (fra 6 måneder til 15 år) innbyggere som er registrert i baseline-listen. Deltakere med en subjektiv historie på ≥2 dager med feber og/eller en temperatur på ≥38°C ved presentasjon vil bli registrert i overvåkingen. En blodprøve (3 ml) vil bli samlet inn for mikrobiologisk dyrking. Deltakerne vil få passende klinisk ledelse. Blodkultur-positive pasienter vil bli besøkt hjemme for å bekrefte sin identitet, og samle inn informasjon om sin sykdom og pasienter vil bli bedt om å besøke feltkontoret dersom tilstanden ikke er bedre. Behandlingen vil bli justert etter behov, basert på laboratorietesting.

Studiepersonell vil besøke husholdninger, inkludert i basislinjeoppføringen, med jevne mellomrom, for å minne dem på å søke behandling ved Maniknagar feltkontor hvis barna deres (både vaksinerte og ikke-vaksinerte) utvikler feber.

Kvalifikasjonskriterier for å melde seg inn i den passive overvåkingen

Deltakerinformasjon, tilgjengelig i oppføringsdatabasen Foreldre/foresatte er villig og kompetent til å gi informert samtykke. For deltakere i alderen 11 til 15 år vil informert samtykke også bli vurdert Deltakere fra studieområdet som opplevde feber som varte i ≥2 dager og/eller temperatur ≥38°C ved presentasjon Deltakere i alderen 6 måneder til 15 år den første dagen av vaksinasjonskampanjen

Laboratorieprosedyrer

Passive overvåkingsprøver Mikrobiologisk dyrking av blodprøver samlet inn fra registrerte deltakere vil bli utført ved hjelp av BACTEC eller BacT/ALERT-systemer i icddr,b Clinical Microbiology, Immunology and Molecular Diagnostic Laboratory. Sensitiviteten og spesifisiteten til blodkulturmetoden er henholdsvis 59 % og 100 %. Organismer fra de mistenkte koloniene vil bli identifisert av de biokjemiske testene og endelig identifikasjon vil bli gjort ved lysbildeagglutinasjonstest med Salmonella-spesifikke antisera (Denka Sieken, Tokyo, Japan). Mønsteret for antibiotikafølsomhet for Salmonella Typhi og Salmonella Paratyphi som forårsaker enterisk feber vil bli vurdert ved diskdiffusjonsmetoden på en Mueller-Hinton agarplate med Oxoid-skiver som inneholder ampicillin, cotrimoxazol, kloramfenikol, azitromycin, ceftriaxone, ciprolidcefixim, og ciprofloxacin. . Prosedyren vil bli utført i henhold til GCP-retningslinjer og standard driftsprosedyrer. Resultatene av disse testene vil bli registrert i deltaker-CRF. Den isolerte stammen vil bli bevart ved slimhinneimmunologi- og vaksinologilaboratoriet for videre analyse.

Immunogenisitetsstudieprøver Blodprøver tatt for immunogenisitetsunderstudien vil bli transportert til icddr,b laboratoriet daglig. Prøvene vil bli behandlet og lagret av opplært studiepersonell, etter standard operasjonsprosedyrer (SOP). Serumet/plasmaet vil bli lagret og brukt til å måle anti-Vi-IgG-antistoffet ved å bruke et kommersielt tilgjengelig Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kit (VaccZyme, The Binding Site). Denne analysen vil bli utført i henhold til produsentens instruksjoner. Laboratorieprosesser vil bli utført ved slimhinneimmunologi- og vaksinologilaboratoriet ved icddr,b.

Utmelding av deltakere Deltakernes foreldre/foresatte kan når som helst trekke tilbake samtykke. Utforskeren kan også avbryte en deltaker fra studien når som helst hvis utforskeren anser det nødvendig av en eller annen grunn, inkludert: Uegnethet (enten som oppstår under studien eller retrospektivt har blitt oversett ved screening) Betydelig protokollavvik Betydelig manglende overholdelse av behandlingsregime eller studiekrav En uønsket hendelse eller sykdomsprogresjon som resulterer i manglende evne til å fortsette å overholde studieprosedyrer og oppfølging

Avhengig av hvilke aspekter deltakerne ønsker å trekke seg fra, vil tilbaketrekningen resultere i opphør av eventuelle oppfølgingssamtaler, besøk eller blodprøver (som aktuelt for undergruppen). Ingen ytterligere behandling er nødvendig i studien, så ingen ytterligere handling vil måtte finne sted. Deltakernes foreldre/foresatte vil ha valget når de trekker seg, å trekke seg fra aktive studieprosedyrer kun (oppfølgingssamtaler og besøk), men forbli i passiv overvåking for det primære resultatet (slik at vi kan få tilgang til sykehusjournalene og blodprøveresultatene deres) , eller trekke deg fra all studiekontakt. Data og blodprøver samlet inn før tidspunktet for tilbaketrekning av deltakeren vil bli oppbevart og analysert som en del av studiedataene. En deltaker som trekker seg fra studien har muligheten til å engasjere seg på nytt på en fremtidig dato hvis de velger å gjøre det. Alle deltakere som trekker seg fra studien vil få informasjon om hvordan de kan gå inn i studien på nytt hvis de ønsker det. Årsaker til å trekke seg fra studien, hvis kjent, vil bli registrert i deltakerens CRF.

Kildedokumentasjon Hver deltaker vil ha en fullstendig kildedokumentasjon av poster inkludert CRF, laboratorierapporter og testresultater for hele studieperioden.

Databehandling Etterforskerne vil fylle ut innholdet i deltakernes CRF-er og alle studiedata vil bli registrert direkte i et elektronisk datafangst (EDC)-system (f.eks. Octalsoft). Elektroniske enheter og papirkopier av CRF-er vil bli brukt til å samle inn og registrere data. Data vil bli samlet inn online og lastet opp til en skyserver regelmessig når elektroniske enheter bringes tilbake til det sentrale feltkontoret, og pålitelig internett er tilgjengelig. Papir-CRF-er (pCRF-er) vil også være tilgjengelige som backup, i tilfelle avbrudd i online datainnsamling vil pCRF-er brukes for innsamling av data og data vil deretter legges inn i EDC-systemet når det er mulig.

Grunnlinjedata vil bli samlet inn offline på en elektronisk enhet med en internt designet Android-applikasjonsdatabase SQLite og SQL Server. Systemet vil ha noen logiske kontroller innlemmet i systemet, og det vil bli sjekket før det lagres på serveren. Data vil bli kontrollert med jevne mellomrom ved hjelp av SQL-skriptene for å oppdage feil. Feil vil bli rettet av brukeren og overført til serveren igjen. Et revisjonsspor med korrigering vil alltid være tilgjengelig i systemet etter korrigering av data. Databehandlingspersonalet vil holde sikkerhetskopier fra SQL-serverdatabasen regelmessig og lagre sikkerhetskopien på skrivebordet, bærbar PC og andre flyttbare enheter.

Alle andre CRF-er vil bli designet og vedlikeholdt på EDC-systemet, kalt Octalsoft, en sikker nettapplikasjon for å bygge og administrere online spørreundersøkelser og databaser. Kvalitetskontroller av systemet vil bli utført med jevne mellomrom. Både EDC-systemet (CRF-data) og internt designet Android-applikasjon vil bruke en relasjonsdatabase via et sikkert nettgrensesnitt med datasjekker brukt under datainntasting for å sikre datakvalitet.

Alle deltakere vil bli identifisert med et unikt prøvespesifikt antall og/eller koder; dette vil ikke inkludere noen identifiserbar informasjon. Noe personlig informasjon vil bli lagret på Android-applikasjonen designet av icddr,b. Bare stedsundersøkelsesansatte og sponsordataansvarlige vil ha tilgang til å se personopplysningene.

Prøvepersonell vil ha tilgang til både den internt designede Android-applikasjonen og Octalsoft via et unikt brukernavn og passord. Hver prøveansatt vil ha et passende nivå av tilgang til CRF-er og innsamlede data, i henhold til deres roller og ansvar i forsøket.

Alle deltakerdata vil bli lagret og vedlikeholdt på lokale servere i icddr,b som nevnt ovenfor så lenge prøveperioden varer. Anonymiserte data vil bli delt med sponsoren i India. På slutten av prøveperioden vil alle individuelt identifiserbare data bli fjernet, og fullstendig anonymiserte data vil bli beholdt for videre analyse.

Beregning av prøvestørrelse og utfall En prøvestørrelse på 515 (103 tilfeller og 412 kontroller) vil være påkrevd i denne case-control test-negative designstudien som antar vaksineeffektivitet på 80 %, vaksinedekning på 65 % i den aldersberettigede målgruppen ( 6 måneder til 15 år), 4 kontroller per kasse, presisjonsbredde på ± 10 % (20 %) og type 1 feilrate på 0,05. Tatt i betraktning insidensraten for tyfoidfeber på 230 per 100 000 personår blant den ikke-vaksinerte befolkningen i alderen 6 måneder til 15 år, er måltallet for vaksinasjoner ~60 000.

For å nå målet for antall vaksinerte i alderen 6 måneder til 15 år som representerer ~31 % av den totale befolkningen), vil de nødvendige aldersberettigede barna og befolkningen i alle aldersgrupper være henholdsvis ~92 000 og ~297 000.

Statistisk analyse For evaluering av vaksinebeskyttelse vil det bli brukt en betinget logistisk regresjonsmodell, som vurderer matchet case-control status som utfall og vaksinasjonsstatus og utvalgte kovariater som uavhengige variabler, og tar ikke-mottak av vaksine som referansekategori for vurdering av vaksinebeskyttelse. Oddsforhold for assosiasjonene mellom vaksinasjon og tyfoidfeber vil bli estimert ved eksponentiering av koeffisienten for vaksinasjon fra den tilpassede modellen, og standardfeilen til koeffisienten vil bli brukt til å beregne 95 % konfidensintervaller for den estimerte effekten. Beskyttelseseffektivitet vil bli beregnet som [(1 - oddsforhold) X 100 %]. Terskelen for statistisk signifikans vil bli vurdert ved P <0,05.

Analyse av immunogenisitet og sikkerhetsdata Geometriske gjennomsnittstitre (GMT) og serokonversjonsrate (≥4 ganger økning av anti-Vi-IgG antistofftiter indusert på dag 30 sammenlignet med dag 0 før vaksinasjon) av anti-Vi-IgG antistofftiter vil være beregnet. Analyse av kovarians vil bli brukt for å justere for ubalanser i baseline titre.