ZyVac-TCV-Bangladesch-Studie

Hierbei handelt es sich um eine Phase-III-Wirksamkeitsstudie des Typhus-Konjugatimpfstoffs (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Die Studie wird in einer geschlossenen Kohortenpopulation von Kindern im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren mit Wohnsitz in einem ausgewählten geografischen Einzugsgebiet in Dhaka, Bangladesch, unter Verwendung eines Test-Negativ-Designs (TND) durchgeführt. Bei der TND handelt es sich um eine besondere Art von Fall-Kontroll-Studie, an der Kontrollpersonen teilnehmen, die in denselben Gesundheitseinrichtungen ähnliche Anzeichen und Symptome (wie die Fälle) aufweisen. Personen mit der betreffenden Krankheit werden mit einem Labortest getestet, wobei testpositive und testnegative Personen als Fälle bzw. Kontrollen gelten.

Hypothese:

Der Typhus-Vi-Polysaccharid-Konjugat-Impfstoff wird bei der Vorbeugung von Typhus bei Kindern in Bangladesch wirksam sein.

Spezifische Ziele

Hauptziel:

Bewertung der Wirksamkeit des Typhus-Konjugat-Impfstoffs (TCV) gegen durch Blutkulturen bestätigtes Typhus unter Verwendung des Test-Negativ-Designs

Sekundäres Ziel:

Zur Bewertung der Wirksamkeit des Typhus-Konjugatimpfstoffs (TCV) gegen durch Blutkulturen bestätigtes Typhus, stratifiziert nach Altersgruppen (6 Monate bis <2 Jahre, 2 bis 4 Jahre, 5 bis 15 Jahre). Zur Bewertung der Wirksamkeit des Typhus-Konjugatimpfstoffs (TCV). ) gegen durch Blutkulturen bestätigtes Typhus, stratifiziert nach der Nachbeobachtungszeit (erstes und zweites halbes Jahr) nach der Impfung. Zur Bestimmung der Immunogenität von TCV in einer Untergruppe von Teilnehmer, stratifiziert nach Altersgruppen (6 Monate bis <2 Jahre, 2 bis 4 Jahre, 5 bis 15 Jahre)

Untersuchungsgebiet Die Studie wird in den Bezirken 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 und 72 der Dhaka South City Corporation durchgeführt und umfasst eine Fläche von ~10,33 km2. In diesem Bereich wurden keine TCV-Kampagnen durchgeführt. Laut der Volks- und Wohnungszählung 2022 beträgt die Gesamtbevölkerung im ausgewählten geografischen Einzugsgebiet ~465.000 mit Haushalten von ~122.000. Der Männeranteil liegt bei 54 Prozent und die durchschnittliche Haushaltsgröße liegt bei ~3,8 Personen. Unter der Annahme, dass ca. 20 % der Bevölkerung zwischen 6 Monaten und 15 Jahren alt sind, liegt die erwartete Zahl der anspruchsberechtigten Kinder bei ca. 92.000.

Basiskartierung Eine Karte des Untersuchungsgebiets wird auf der Grundlage georeferenzierter Open-Source-Satellitenbilder erstellt (Quelle: Esri, Maxar, Earthstar Geographics und die Benutzergemeinschaft des geografischen Informationssystems (GIS). Das Satellitenbild des Untersuchungsgebiets wird ausgedruckt, indem es in mehrere kleine Teile zerlegt und dem Feldteam zur Datenerfassung zur Verfügung gestellt wird. In diesem Prozess besichtigt das Außendienstteam das gesamte Gebiet anhand der Karte und zeichnet die Struktur/das Gebäude, die Straße und andere hervorstechende geografische Merkmale in die gedruckten Bilder ein. Allen Gebäuden/Bauwerken wird eine eindeutige Identifikationsnummer für ein geografisches Informationssystem (GIS) zugewiesen und dem GIS-Team zur Entwicklung der digitalen Vektordaten (Punkt-, Linien- und Polygonmerkmal) übermittelt. Die digitalen Daten der X- und Y-Koordinaten des Schwerpunkts von Struktur/Gebäude (Polygonmerkmal) werden verwendet, um reale Koordinatenwerte oder GPS-Werte (Global Positioning System) darzustellen.

Basisliste Allen Haushalten im Untersuchungsgebiet wird eine eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen und alle Haushaltsmitglieder werden gezählt. Es werden Informationen über die anspruchsberechtigten Kinder eingeholt, einschließlich Name, Alter, Geschlecht, Geburtsdatum und Name der Eltern. Darüber hinaus werden der Name des HH-Leiters, die Adresse und die Mobiltelefonnummer der HHs erhoben. Die zuvor zugewiesene GIS-ID wird in das Basislistenformular integriert und die neu identifizierte Struktur wird in der GIS-Datenbank aktualisiert. Sofern verfügbar, machen wir Fotos von Geburtsurkunden oder nationalen Impfausweisen, um das Alter der Teilnehmer zu bestätigen. Die mündliche Zustimmung wird entweder vom Haushaltsvorstand oder einem wichtigen Informanten erteilt.

Teilnehmerkarte für potenziell impfberechtigte Kinder Nach der Erstellung der Basisliste ermitteln wir die altersgerechten (6 Monate bis 15 Jahre) Teilnehmer. Anschließend erstellen wir für alle berechtigten Kinder Teilnehmerkarten, die vor der Impfung ausgehändigt werden. Auf der Teilnehmerkarte befindet sich eine eindeutige Identifikationsnummer, die bei der Impfung verwendet wird. Es wird eine Masterliste potenzieller teilnahmeberechtigter Teilnehmer erstellt.

Impfung

Vorübergehende Ausschlusskriterien für die Impfung:

Teilnehmer werden vorübergehend von der Impfung ausgeschlossen, wenn zum Zeitpunkt der Impfung einer der folgenden Punkte zutrifft:

Erhalt anderer Impfungen in den letzten 30 Tagen Aktuelle Temperatur von mindestens 38 °C oder gemeldetes Fieber innerhalb von 24 Stunden vor der Impfung Verwendung von Antipyretika innerhalb von 4 Stunden vor der Impfung Unverheiratete Mädchen im Alter von ≥12 bis 15 Jahren, deren erster Tag deren letzte Menstruation (LMP) mehr als 28 Tage zurückliegt oder die bei der Vorstellung das Datum ihrer letzten Menstruation nicht kennen

Wenn diese zutreffen, wird der Teilnehmer vorübergehend von der Impfung ausgeschlossen, bis die vorübergehenden Ausschlusskriterien nicht mehr gelten. Bitte beachten Sie, dass bei Kindern mit Fieber über 38 °C dies mindestens 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers der Fall sein muss. Unverheiratete Mädchen im Alter von ≥ 12 bis 15 Jahren, deren erster Tag ihrer LMP länger als 28 Tage dauert oder die bei der Vorstellung das Datum ihrer letzten Menstruation nicht kennen, werden gebeten, nach Beginn ihrer nächsten Menstruation zur Impfung zurückzukehren. Es wird eine Neubewertung durchgeführt, um sicherzustellen, dass diese vorübergehenden Ausschlusskriterien nicht mehr bestehen.

Überprüfung der potenziell berechtigten Kinder Alle Haushalte mit volljährigen Kindern werden darüber informiert, das nächstgelegene Impfzentrum aufzusuchen. Wenn die Geburtsurkunde oder die nationalen Impfausweise eines Teilnehmers bei der Basisliste nicht vorgelegt wurden, werden wir seine Eltern oder Erziehungsberechtigten benachrichtigen, diese während der Impfung mitzubringen. Nach Ankunft im Impfzentrum erfolgt die Verifizierung des Teilnehmer- und Impfausweises mit der Listungsdatenbank und der Masterliste. Anschließend erfolgt das Screening nach Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Einverständniserklärung Die neueste genehmigte Version der schriftlichen Einverständniserklärung/Einverständniserklärung wird dem Elternteil/Erziehungsberechtigten des Teilnehmers in der Landessprache vorgelegt und enthält nicht weniger als die genaue Art der Studie, was sie für den Teilnehmer mit sich bringen wird, die Auswirkungen und Einschränkungen der Studie Protokoll, die bekannten Nebenwirkungen und alle mit der Teilnahme verbundenen Risiken. Es wird klar dargelegt, dass es den Eltern/Erziehungsberechtigten des Teilnehmers freisteht, ihr Kind jederzeit und aus beliebigem Grund von der Studie zurückzuziehen, unbeschadet der künftigen Betreuung, ohne Beeinträchtigung ihrer gesetzlichen Rechte und ohne Verpflichtung, den Grund für den Rücktritt anzugeben. Dem Teilnehmer und seinen Eltern/Erziehungsberechtigten wird innerhalb des Rekrutierungszeitraums so viel Zeit eingeräumt, wie sie möchten, um die Informationen zu prüfen, und sie haben die Möglichkeit, den Prüfer oder andere unabhängige Parteien zu befragen, um zu entscheiden, ob sie an der Studie teilnehmen werden. Anschließend wird eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung eingeholt, mit zusätzlicher Opt-in-Einwilligung für die Blutentnahme, unter Verwendung der datierten Unterschrift oder des Daumenabdrucks der Eltern/Erziehungsberechtigten der Teilnehmer und der datierten Unterschrift der Person, die die Einverständniserklärung vorgelegt und eingeholt hat. Den Kindern im Alter von 11 bis 15 Jahren werden Informationsblätter in einer für sie verständlichen Sprache ausgehändigt. Bei Kindern ab 11 Jahren trägt die Person, die die Einwilligung einholt, ihre Einwilligung nach Aufklärung auf dem Einwilligungsformular ein. Die Person, die die Einwilligung eingeholt hat, muss entsprechend qualifiziert und erfahren sein und vom Principal Investigator (PI) dazu autorisiert worden sein. Dem Teilnehmer wird eine Kopie der unterzeichneten Einverständniserklärung ausgehändigt. Das unterzeichnete Originalformular wird am Studienort aufbewahrt. Ein Dritter fungiert als Zeuge für den Elternteil/Erziehungsberechtigten, um zu bezeugen, dass die Informationen in der Einverständniserklärung und alle anderen schriftlichen Informationen dem Elternteil/Erziehungsberechtigten genau erklärt und von ihm verstanden wurden und dass der Elternteil/Erziehungsberechtigte seine Einwilligung nach Aufklärung freiwillig gegeben hat. Wächter. Der Zeuge wird auch die Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren.

Screening und Eignungsbewertung Eine informierte schriftliche Einwilligung wird eingeholt, nachdem die Teilnehmer durch Überprüfung der Datenbank bestätigt wurden. Nach ordnungsgemäßem Einwilligungsverfahren wird eine Temperaturmessung durchgeführt und die Eltern werden nach der Einnahme von Antipyretika und den Zeitpunkten früherer Impfungen befragt, um die vorübergehenden Ausschlusskriterien zu beurteilen. Es wird eine kurze Anamnese erhoben und die Eignung anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien beurteilt. Teilnehmer mit vorübergehenden Ausschlusskriterien werden informiert und gebeten, 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers oder 30 Tage nach der letzten Impfung zur erneuten Beurteilung und erneuten Einwilligung zurückzukehren. Unverheiratete Mädchen im Alter von ≥ 12 bis 15 Jahren, deren erster Tag ihrer LMP länger als 28 Tage dauert oder die bei der Vorstellung das Datum ihrer letzten Menstruation nicht kennen, werden gebeten, nach Beginn ihrer nächsten Menstruation zur Impfung zurückzukehren. Ein Mitglied des Studienteams sammelt/bearbeitet demografische Informationen (einschließlich Alter und Adresse) und Kontaktdaten der Teilnehmer durch Screening-Fallberichtsformular (CRF). Nach Abschluss der Teilnahmeberechtigungsprüfung wird dem Teilnehmer ein Aufkleber zugeteilt, der die Informationen zum Impfausweis und zur Temperatur enthält; Diese werden im Protokoll zur Impfstoffverantwortung verwendet.

Impfung Das Impfteam prüft abschließend den Ausweis und verabreicht dann den Impfstoff. Nach der Impfung werden die Informationen im Impf-CRF erfasst. Wenn der Teilnehmer in die Immunogenitätsstudie einbezogen wird, wird vor der Impfung eine Blutprobe durch einen entsprechend geschulten Mitarbeiter entnommen. Nach der Verabreichung des Studienimpfstoffs werden die Teilnehmer gebeten, mindestens 30 Minuten auf etwaige unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen oder andere unerwünschte Ereignisse (UE) zu warten. Den weiblichen Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter sollte geraten worden sein, innerhalb von drei Monaten nach der Impfung nicht schwanger zu werden.

Prüfpräparat (IMP): Gereinigtes Vi-Kapselpolysaccharid von Salmonella typhi, konjugiert mit Tetanustoxoid als Trägerprotein (Typhus-Vi-Konjugat-Impfstoff I.P.). Handelsname: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Jede 0,5-ml-Impfstoffdosis enthält:

Gereinigtes Vi-Kapselpolysaccharid von S.typhi 25 μg Konjugiert an Tetanustoxoid (Trägerprotein) 16 bis 50 μg 2-Phenoxyethanol (als Konservierungsmittel) 2,50 mg Isotonische Pufferlösung q.s. Der Impfstoff ist in einer vorgefüllten 2,5-ml-Durchstechflasche mit 5 Dosen verpackt. Es wird als intramuskuläre Injektion vorzugsweise in die anterolaterale Seite des mittleren Oberschenkels bei jüngeren Kindern oder in den Oberarm bei älteren Kindern unter aseptischen Vorsichtsmaßnahmen verabreicht.

Lieferung Der Vi-TCV-Impfstoff (ZyVac® TCV) wird von Zydus Lifesciences Limited bereitgestellt.

Lagerung Der Vi-TCV-Studienimpfstoff wird bei 2 bis 8 °C in einem temperaturüberwachten Kühlraum gelagert, wenn er nicht für tägliche Aktivitäten verwendet wird. Die Impfstoffe werden in temperaturüberwachten Kühlschränken oder Kühlboxen gelagert, wenn sie für alltägliche Aktivitäten verwendet werden. Jede Durchstechflasche wird mit einem „Vaccine Vial Monitor“ (VVM) gekennzeichnet; Ein temperaturempfindlicher Punkt, der die Gesamtwärme anzeigt, der das Fläschchen ausgesetzt war. Es warnt den Endverbraucher, wenn der Impfstoff durch Hitzeeinwirkung wahrscheinlich über ein akzeptables Maß hinaus geschädigt wird und nicht verwendet werden sollte.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung Bei 2 °C bis 8 °C lagern. Nicht einfrieren. Entsorgen Sie es, wenn es gefroren ist. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. Vor Gebrauch leicht schütteln. Verwenden Sie den Impfstoff nicht nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum

Verantwortlichkeit des Studienimpfstoffs Die Impfstoffe werden an eine zentrale Lagereinrichtung in Bangladesch versandt und durch den Zoll weitergeleitet. Anschließend wird es transportiert und an örtliche Impfstellen verteilt, wobei die Kühlkette aufrechterhalten wird (Ziel ist eine Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C). Die Anzahl der erhaltenen, verwendeten und verschwendeten Dosen der Studienimpfstoffe wird während der Studie täglich dokumentiert und wöchentlich überprüft.

Unerwünschte Ereignisse nach der Immunisierung Nach der Verabreichung des Studienimpfstoffs werden die Teilnehmer mindestens 30 Minuten lang engmaschig auf etwaige unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen oder andere unerwünschte Ereignisse (UE) beobachtet. Alle Details werden im CRF festgehalten.

Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse (Tag 7, -1/+7):

Eine Untergruppe von 600 Teilnehmern wird für die Nachbeobachtung durch aktive Überwachung und die Teilstudie zur Immunogenität ausgewählt. Jedem Teilnehmer wird am Tag der Impfung eine Tagebuchkarte ausgehändigt. Die Teilnehmer werden nach sieben Tagen der Impfung telefonisch oder persönlich kontaktiert, um sie nachzuverfolgen und etwaige unerwünschte Ereignisse nach der Impfung (AEFI) aufzuzeichnen. Die Auswahl dieser Teilnehmer erfolgt nach Alter (6 Monate bis <2 Jahre, 2–4 Jahre und 5–15 Jahre) mit einer Zuteilung von 200 in jede Altersschicht.

Eltern von Teilnehmern, die nicht zu dieser Untergruppe gehören, werden aufgefordert, sich an die „Zelle zur Überwachung unerwünschter Ereignisse“ im Außenbüro von Maniknagar zu wenden, wo ein Arzt anwesend ist und auch rund um die Uhr für die Überwachung unerwünschter Ereignisse während des gesamten Impfzeitraums zur Verfügung steht + 7 Tage.

Zu den Informationen gehören:

Mündliche Bestätigung der Einwilligung zur Teilnahme an der Studie. Bericht eines Elternteils/Erziehungsberechtigten über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Impfung und der Einnahme von Medikamenten nach der Impfung.

Nach der Verabreichung von TCV kam es zu lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen, Rötung, Schwellung und Verhärtung) und zu systemischen Nebenwirkungen (Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen1, Unwohlsein1, Myalgie1, Arthralgie1, abnormales Weinen2, Appetitlosigkeit2, Schläfrigkeit2 und Reizbarkeit2 (1). : anwendbar für Probanden im Alter von ≥2 Jahren; 2: anwendbar für Probanden <2 Jahre Alter)) wird 7 Tage nach der Impfung aufgezeichnet.

Unerwünschte (sonstige) UE werden 28 Tage nach der Impfung erfasst. Wiederholung der Kontaktdaten und Anweisungen, bei Fieber (≥2 Tage und/oder Temperatur) die Maniknagar-Außenstelle aufzusuchen

• 38°C bei Präsentation).

Kausalität

Der Zusammenhang jedes unerwünschten Ereignisses mit der Studienmedikation muss von einer medizinisch qualifizierten Person gemäß den folgenden Definitionen bestimmt werden:

Verwandt: Es besteht der Verdacht, dass ein Zusammenhang zwischen dem Studienimpfstoff und der UE besteht (ohne Angabe des Ausmaßes der Wahrscheinlichkeit); Es besteht eine begründete Möglichkeit, dass der Studienimpfstoff zur UE beigetragen hat

Nicht verwandt: Es besteht kein Verdacht, dass ein Zusammenhang zwischen dem Studienimpfstoff und der UE besteht; Es gibt andere, wahrscheinlichere Ursachen und es wird nicht vermutet, dass die Verabreichung des Studienimpfstoffs zu den AE-Verfahren zur Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse beigetragen hat

Von der Impfung bis zum 7. Tag Nach der Verabreichung von TCV kam es zu lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen, Rötung, Schwellung und Verhärtung), zu systemischen Nebenwirkungen (Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen1, Unwohlsein1, Myalgie1, Arthralgie1, abnormales Weinen2, Appetitlosigkeit2, Schläfrigkeit2 und Reizbarkeit2 (1: gilt für Teilnehmer ab 2 Jahren; 2: gilt für Teilnehmer <2 Jahre alt)) für 7 Tage nach der Impfung. Unerwünschte (sonstige) UE werden 28 Tage nach der Impfung erfasst.

Bei injizierbaren Impfstoffen umfassen die zu dokumentierenden lokalen Anzeichen und Symptome in der Regel mindestens Schmerzen, Rötungen und Schwellungen an der Injektionsstelle in allen Altersgruppen. Zur Erfassung des Ausmaßes von Rötungen und Schwellungen können Messgeräte verschiedener Art eingesetzt werden. Das Fieber wird mit digitalen Thermometern dokumentiert und die Achseltemperatur bestimmt. Für subjektive Symptome (z. B. Müdigkeit und Myalgie) wird das folgende Bewertungssystem berücksichtigt.

Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Impfung, die von einem medizinisch qualifizierten Prüfer beurteilt werden und in den ersten 7 Tagen nach der Impfung auftreten und vom Studienteam/Prüfer beobachtet oder von den Eltern/Erziehungsberechtigten des Teilnehmers gemeldet werden, werden im CRF aufgezeichnet. Die Informationen werden sowohl passiv als auch aktiv gesammelt.

Zur aktiven Überwachung einer Untergruppe von 600 Teilnehmern werden Informationen aktiv über Telefonanrufe oder Hausbesuche gesammelt. Eltern von Teilnehmern, die nicht zu dieser Untergruppe gehören, werden gebeten, sich an die „Zelle zur Überwachung unerwünschter Ereignisse“ in der Außenstelle von Maniknagar zu wenden, wo ein Arzt anwesend ist und während des gesamten Impfzeitraums rund um die Uhr für die Überwachung unerwünschter Ereignisse zur Verfügung steht + 7 Tage.

Die folgenden Informationen werden aufgezeichnet: Beschreibung, Beginn- und Enddatum, Schweregrad, Beurteilung des Zusammenhangs mit der Studienmedikation und ergriffene Maßnahmen. Bei Bedarf sollten Folgeinformationen bereitgestellt werden.

Der Schweregrad der Ereignisse wird anhand der folgenden Skala beurteilt: 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer, 4 = potenziell lebensbedrohlich

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs), die von den Prüfärzten oder Mitgliedern des Studienteams beobachtet oder von den Eltern/Erziehungsberechtigten gemeldet werden, werden in CRFs aufgezeichnet.

Während des gesamten Studienzeitraums werden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), die von einem medizinisch qualifizierten Prüfer beurteilt, vom Prüfer oder von Mitgliedern des Studienteams beobachtet oder von den Eltern/Erziehungsberechtigten gemeldet werden, im CRF aufgezeichnet. Die folgenden Informationen werden aufgezeichnet: Beschreibung, Beginn- und Enddatum, Schweregrad, Beurteilung des Zusammenhangs mit der Studienmedikation und ergriffene Maßnahmen. Bei Bedarf sollten Folgeinformationen bereitgestellt werden. Alle SAEs werden während der gesamten Studiendauer in den CRFs aufgezeichnet. Teilnehmer mit SUEs werden von einem medizinisch qualifizierten Prüfer entweder bis zur Lösung oder bis das Ereignis als stabil gilt, beobachtet.

Meldeverfahren für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Die vom icddr,b Institutional Review Board (IRB) entwickelten Formulare werden für die Meldung aller SAEs verwendet.

Alle SAEs, die innerhalb von 6 Monaten nach der Verabreichung des Impfstoffs auftreten, werden dem Data Safety Monitoring Board (DSMB), der Generaldirektion Arzneimittelverwaltung (DGDA), dem PI und den anderen Studienprüfern innerhalb von 24 Stunden nach Einberufung des Studienteams vor Ort gemeldet Kenntnis von der Veranstaltung. Ein detaillierteres Berichtsformular wird innerhalb kürzester Zeit nach dem ersten Bericht ausgefüllt und an alle oben genannten Parteien gesendet. Zusätzliche und weitere angeforderte Informationen (Folgemaßnahmen oder Korrekturen zum ursprünglichen Fall) werden in den nachfolgenden Sicherheitsberichtsformularen detailliert beschrieben. Alle SAEs müssen dem Studiensponsor innerhalb von 7 Tagen gemeldet werden. Zusammenfassende Berichte werden am Ende der Studie an das icddr,b IRB und die DGDA übermittelt.

Indikation für Antipyretika und Analgetika Antipyretika werden bei Fieber eingesetzt (Achseltemperatur >38◦C/100,4◦F). oder sich heiß anfühlt) nach der Impfung. Bei Schmerzen oder Unwohlsein nach der Impfung werden Analgetika eingesetzt.

Außerdem wird ein Sicherheitsüberwachungsausschuss (DSMB) gebildet, der die Sicherheitskomponente der Studie überwacht. Die DSMB-Mitglieder werden in keiner Weise an der Studie beteiligt sein. Darüber hinaus wird ein Arzt mit einschlägiger studienbezogener oder therapeutischer Expertise als unabhängiger Sicherheitsmonitor (ISM) identifiziert. Das ISM wird für diese Studie nicht als Prüfer fungieren. In jedem Fall wird der identifizierte ISM gebeten, eine unabhängige Beurteilung des Kindes durchzuführen, bei dem unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Die Bewertungsdetails werden dem PI und dem DSMB mitgeteilt.

Schwangerschafts-Nachuntersuchung Bei allen verheirateten Mädchen, bei denen bei der routinemäßigen Nachuntersuchung festgestellt wurde, dass sie zum Zeitpunkt der Impfung schwanger waren oder innerhalb von drei Monaten nach der Impfung schwanger wurden, wird eine Nachuntersuchung der Schwangerschaftsergebnisse durchgeführt. Diese Nachsorge umfasst monatliche Besuche bis zum Ende der Schwangerschaft, wobei der letzte Kontakt nach der Entbindung oder dem Schwangerschaftsausgang erfolgt. Ab dem achten Schwangerschaftsmonat werden zusätzlich wöchentliche Nachuntersuchungen telefonisch durchgeführt. Wir erfassen schwangerschaftsbezogene Informationen und betrachten sie als medizinisch wichtiges Ereignis.

Immunogenitätsstudie Eine Untergruppe von 600 Teilnehmern wird in die Immunogenitäts-Teilstudie aufgenommen und erhält zusätzlich drei persönliche Nachuntersuchungen in der Außenstelle nach einem Monat (D30/+7 Tage) und nach 6 Monaten ( D180+/-14 Tage) und ein Jahr (D365+/-30 Tage) nach der Impfung. Die ersten 200 Teilnehmer jeder Altersgruppe (6 Monate bis <2 Jahre, 2 bis 4 Jahre, 5 bis 15 Jahre), die ihre Einwilligung geben, werden ausgewählt und für die Teilstudie zur Immunogenität eingeschrieben.

Bei diesen zusätzlichen Besuchen werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

Bestätigung der fortgesetzten Teilnahme an der Studie. Blutentnahme (3 ml für 6 Monate bis 4 Jahre und 5 ml für 5 bis 15 Jahre). Bestätigung der Kontaktdaten und Wiederholung der Anweisungen, im Falle von Fieber ≥ 2 Tage lang die Gesundheitseinrichtungen aufzusuchen und/ oder Temperatur ≥38°C bei der Präsentation.

Die oben genannten Informationen werden im Immunogenitäts-CRF aufgezeichnet. Den Eltern/Erziehungsberechtigten der an der Immunogenitätsstudie teilnehmenden Teilnehmer werden Einzelheiten zu den Folgeterminen mitgeteilt.

Überwachung auf Darmfieber Die Überwachung auf Darmfieber wird in der Maniknagar-Außenstelle und im Mugda Medical College and Hospital für alle in der Basisliste aufgeführten Bewohner im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren durchgeführt. Teilnehmer mit einer subjektiven Vorgeschichte von ≥2 Tagen Fieber und/oder einer Temperatur von ≥38°C bei der Vorstellung werden in die Überwachung aufgenommen. Für die mikrobiologische Kultur wird eine Blutprobe (3 ml) entnommen. Die Teilnehmer erhalten eine entsprechende klinische Betreuung. Patienten mit positiver Blutkultur werden zu Hause besucht, um ihre Identität zu bestätigen und Informationen über ihre Krankheit zu sammeln. Die Patienten werden gebeten, die Außenstelle aufzusuchen, wenn sich ihr Zustand nicht verbessert. Die Behandlung wird je nach Bedarf auf der Grundlage von Labortests angepasst.

Das Studienpersonal wird in regelmäßigen Abständen Haushalte besuchen, die in der Basisliste aufgeführt sind, um sie daran zu erinnern, sich in der Maniknagar-Außenstelle behandeln zu lassen, wenn ihre Kinder (sowohl geimpfte als auch nicht geimpfte) Fieber entwickeln.

Zulassungskriterien für die Anmeldung zur passiven Überwachung

Teilnehmerinformationen, verfügbar in der Eintragsdatenbank. Der Elternteil/Erziehungsberechtigte ist bereit und kompetent, eine Einverständniserklärung abzugeben. Bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 15 Jahren wird auch eine Einverständniserklärung berücksichtigt. Teilnehmer aus dem Untersuchungsgebiet, bei denen bei der Präsentation ≥ 2 Tage lang Fieber und/oder eine Temperatur von ≥ 38 °C auftrat. Teilnehmer im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren am ersten Tag die Impfkampagne

Laborverfahren

Passive Überwachungsproben Die mikrobiologische Kultivierung von Blutproben, die von eingeschriebenen Teilnehmern entnommen wurden, wird mit BACTEC- oder BacT/ALERT-Systemen im icddr,b-Labor für klinische Mikrobiologie, Immunologie und molekulare Diagnostik durchgeführt. Die Sensitivität und Spezifität der Blutkulturmethode liegen bei 59 % bzw. 100 %. Organismen aus den vermuteten Kolonien werden durch biochemische Tests identifiziert und die endgültige Identifizierung erfolgt durch einen Objektträger-Agglutinationstest mit Salmonellen-spezifischen Antiseren (Denka Sieken, Tokio, Japan). Das Muster der Antibiotika-Empfindlichkeit von Salmonella Typhi und Salmonella Paratyphi, die Darmfieber verursachen, wird durch die Scheibendiffusionsmethode auf einer Mueller-Hinton-Agarplatte mit Oxoidscheiben beurteilt, die Ampicillin, Cotrimoxazol, Chloramphenicol, Azithromycin, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Nalidixinsäure und Cefixim enthalten . Das Verfahren wird gemäß den GCP-Richtlinien und Standardarbeitsanweisungen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests werden im Teilnehmer-CRF aufgezeichnet. Der isolierte Stamm wird im Mucosal Immunology and Vaccinology Laboratory zur weiteren Analyse aufbewahrt.

Proben der Immunogenitätsstudie Für die Teilstudie zur Immunogenität entnommene Blutproben werden täglich zum icddr,b-Labor transportiert. Die Proben werden von geschultem Studienpersonal gemäß den Standardarbeitsanweisungen (SOP) verarbeitet und gelagert. Das Serum/Plasma wird gelagert und zur Messung des Anti-Vi-IgG-Antikörpers mithilfe eines kommerziell erhältlichen ELISA-Kits (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) (VaccZyme, The Binding Site) verwendet. Dieser Test wird gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Laborprozesse werden im Mucosal Immunology and Vaccinology Laboratory am icddr,b durchgeführt.

Rücktritt von Teilnehmern Die Eltern/Erziehungsberechtigten der Teilnehmer können ihre Einwilligung jederzeit widerrufen. Der Prüfer kann einen Teilnehmer auch jederzeit aus der Studie ausschließen, wenn er dies aus irgendeinem Grund für notwendig hält, einschließlich: Sperre (entweder während der Studie entstanden oder im Nachhinein beim Screening übersehen worden), erheblicher Protokollabweichung, erheblicher Nichteinhaltung des Behandlungsplans oder Studienanforderungen Ein unerwünschtes Ereignis oder Fortschreiten der Krankheit, das dazu führt, dass die Studienabläufe und die Nachsorge nicht weiterhin eingehalten werden können

Je nachdem, von welchen Aspekten sich die Teilnehmer zurückziehen möchten, führt der Rückzug dazu, dass keine Folgegespräche, Besuche oder Blutuntersuchungen (je nach Teilgruppe) mehr stattfinden. Im Rahmen der Studie ist keine weitere Behandlung erforderlich, sodass keine weiteren Maßnahmen erforderlich sind. Die Eltern/Erziehungsberechtigten der Teilnehmer haben beim Rücktritt die Wahl, sich nur aus aktiven Studienverfahren zurückzuziehen (Folgeanrufe und Besuche), aber weiterhin in passiver Überwachung für das primäre Ergebnis zu bleiben (was uns den Zugriff auf ihre Krankenhausakten und Bluttestergebnisse ermöglicht). , oder sich von allen Studienkontakten zurückziehen. Daten und Blutproben, die vor dem Ausscheiden des Teilnehmers gesammelt wurden, werden als Teil der Studiendaten aufbewahrt und analysiert. Ein Teilnehmer, der sich von der Studie zurückzieht, hat die Möglichkeit, sich zu einem späteren Zeitpunkt wieder zu engagieren, wenn er dies wünscht. Alle Teilnehmer, die sich aus der Studie zurückziehen, erhalten Informationen darüber, wie sie bei Bedarf wieder an der Studie teilnehmen können. Gründe für den Abbruch der Studie werden, sofern bekannt, im CRF des Teilnehmers vermerkt.

Quellendokumentation Jeder Teilnehmer verfügt über eine vollständige Quellendokumentation der Aufzeichnungen, einschließlich CRF, Laborberichte und Testergebnisse für den gesamten Studienzeitraum.

Datenverwaltung Die Prüfer füllen den Inhalt der CRFs der Teilnehmer aus und alle Studiendaten werden direkt in einem elektronischen Datenerfassungssystem (EDC) (z. B. Octalsoft). Zum Sammeln und Aufzeichnen von Daten werden elektronische Geräte und gedruckte Kopien von CRFs verwendet. Die Daten werden online erfasst und regelmäßig auf einen Cloud-Server hochgeladen, wenn elektronische Geräte zur zentralen Außenstelle zurückgebracht werden und zuverlässiges Internet verfügbar ist. Als Backup stehen auch Papier-CRFs (pCRFs) zur Verfügung. Im Falle einer Unterbrechung der Online-Datenerfassung werden pCRFs zur Datenerfassung verwendet und die Daten werden dann, sofern möglich, in das EDC-System eingegeben.

Baseline-Listing-Daten werden offline auf einem elektronischen Gerät mit einer intern entwickelten Android-Anwendungsdatenbank SQLite und SQL Server erfasst. Das System verfügt über einige integrierte logische Prüfungen, die vor dem Speichern auf dem Server überprüft werden. Die Daten werden regelmäßig mithilfe der SQL-Skripte überprüft, um Fehler zu erkennen. Fehler werden vom Nutzer korrigiert und erneut an den Server übertragen. Nach der Korrektur der Daten ist im System immer ein Korrekturprotokoll verfügbar. Das Datenverwaltungspersonal führt regelmäßig Backups der SQL-Server-Datenbank durch und speichert die Backups auf dem Desktop, Laptop und anderen Wechseldatenträgern.

Alle anderen CRFs werden auf dem EDC-System Octalsoft entworfen und verwaltet, einer sicheren Webanwendung zum Erstellen und Verwalten von Online-Umfragen und Datenbanken. Es werden regelmäßig Qualitätskontrollen des Systems durchgeführt. Sowohl das EDC-System (CRF-Daten) als auch die intern entwickelte Android-Anwendung nutzen eine relationale Datenbank über eine sichere Webschnittstelle, wobei während der Dateneingabe Datenprüfungen durchgeführt werden, um die Datenqualität sicherzustellen.

Alle Teilnehmer werden durch eine eindeutige versuchsspezifische Nummer und/oder Codes identifiziert; Dies beinhaltet keine identifizierbaren Informationen. Einige persönliche Informationen werden in der von icddr,b entwickelten Android-Anwendung gespeichert. Nur Mitarbeiter der Standortforschung und Datenmanager der Sponsoren haben Zugriff auf die persönlichen Daten.

Das Testpersonal hat über einen eindeutigen Benutzernamen und ein Kennwort Zugriff auf die intern entwickelte Android-Anwendung und Octalsoft. Jeder Mitarbeiter der Studie hat entsprechend seinen Rollen und Verantwortlichkeiten innerhalb der Studie ein angemessenes Maß an Zugriff auf CRFs und gesammelte Daten.

Alle Teilnehmerdaten werden wie oben erwähnt für die Dauer des Versuchs auf lokalen Servern in icddr,b gespeichert und verwaltet. Anonymisierte Daten werden an den Sponsor in Indien weitergegeben. Am Ende des Versuchs werden alle individuell identifizierbaren Daten entfernt und vollständig anonymisierte Daten werden für die weitere Analyse aufbewahrt.

Berechnung der Stichprobengröße und Ergebnis Eine Stichprobengröße von 515 (103 Fälle und 412 Kontrollen) ist in dieser Fall-Kontroll-Test-negativen Designstudie erforderlich, wobei eine Impfwirksamkeit von 80 % und eine Durchimpfungsabdeckung von 65 % in der altersgerechten Zielgruppe angenommen werden ( 6 Monate bis 15 Jahre), 4 Kontrollen pro Fall, Präzisionsbreite von ± 10 % (20 %) und Typ-1-Fehlerrate von 0,05. Unter Berücksichtigung der Typhus-Inzidenzrate von 230 pro 100.000 Personenjahre in der nicht geimpften Bevölkerung im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren beträgt die Zielzahl der Impfungen etwa 60.000.

Um die angestrebte Anzahl an Impflingen im Alter von 6 Monaten bis 15 Jahren zu erreichen, was etwa 31 % der Gesamtbevölkerung entspricht, werden die erforderlichen altersgerechten Kinder und die Bevölkerung aller Altersgruppen etwa 92.000 bzw. etwa 297.000 betragen.

Statistische Analyse Zur Bewertung des Impfschutzes wird ein bedingtes logistisches Regressionsmodell verwendet, das den übereinstimmenden Fallkontrollstatus als Ergebnis und den Impfstatus sowie ausgewählte Kovariaten als unabhängige Variablen berücksichtigt, wobei der Nichterhalt des Impfstoffs als Referenzkategorie für die Bewertung verwendet wird Impfschutz. Die Quotenverhältnisse für die Assoziationen zwischen Impfung und Typhus werden durch Potenzierung des Impfkoeffizienten aus dem angepassten Modell geschätzt, und der Standardfehler des Koeffizienten wird zur Berechnung von 95 %-Konfidenzintervallen für die geschätzte Wirkung verwendet. Die Schutzwirksamkeit wird als [(1 – Quotenverhältnis) x 100 %] berechnet. Der Schwellenwert der statistischen Signifikanz wird bei P <0,05 berücksichtigt.

Analyse der Immunogenitäts- und Sicherheitsdaten. Der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) und die Serokonversionsrate (≥4-facher Anstieg des Anti-Vi-IgG-Antikörpertiters, induziert am Tag 30 im Vergleich zum Tag 0 vor der Impfung) des Anti-Vi-IgG-Antikörpertiters werden ermittelt berechnet. Die Kovarianzanalyse wird verwendet, um Ungleichgewichte bei den Ausgangstitern auszugleichen.