Studie ZyVac-TCV Bangladéš

Toto bude fáze III studie účinnosti konjugované vakcíny proti tyfu (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). Studie bude provedena v uzavřené kohortové populaci dětí ve věku od 6 měsíců do 15 let pobývajících ve vybrané geografické spádové oblasti v Dháce v Bangladéši s použitím negativního designu testu (TND). TND je zvláštní typ studie případ-kontrola zahrnující kontroly, které se ve stejných zdravotnických zařízeních projevují podobnými příznaky a symptomy (jako tyto případy). Jedinci s nemocí, která je předmětem zájmu, jsou testováni laboratorním testem, kde jsou jedinci s pozitivním testem a jedinci s negativním testem považováni za případy a kontroly.

Hypotéza:

Konjugovaná vakcína proti tyfu Vi-polysacharid bude účinná v prevenci tyfu u bangladéšských dětí.

Specifické cíle

Primární cíl:

Vyhodnotit účinnost konjugované vakcíny proti tyfu (TCV) proti břišnímu tyfu potvrzenému hemokulturou pomocí negativního designu testu

Sekundární cíl:

Vyhodnotit účinnost konjugované vakcíny proti tyfu (TCV) proti hemokulturně potvrzenému tyfu stratifikované podle věkových skupin (6 měsíců až <2 roky, 2 až 4 roky, 5 až 15 let) Vyhodnotit účinnost konjugované vakcíny proti tyfu (TCV) ) proti hemokultivačně potvrzenému břišnímu tyfu stratifikovanému podle období sledování (prvních a druhých šest měsíců) po očkování Stanovit imunogenicitu TCV v podskupina účastníků, stratifikovaná podle věkových skupin (6 měsíců až <2 roky, 2 až 4 roky, 5 až 15 let)

Studijní oblast Studie bude provedena v odděleních 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 a 72 společnosti Dhaka South City Corporation o rozloze ~10,33 km2. V této oblasti nebyly vedeny žádné TCV kampaně. Podle Sčítání lidu, domů a bytů 2022 je celkový počet obyvatel ve vybrané geografické spádové oblasti ~465 000 s domácnostmi ~122 000. Podíl mužů je 54 procent a průměrná velikost domácnosti je ~ 3,8 osoby. Za předpokladu, že ~20 % populace je ve věkové skupině 6 měsíců až 15 let, je očekávaný počet věkově způsobilých dětí ~92 000.

Základní mapování Mapa studované oblasti bude vytvořena na základě georeferencovaných satelitních snímků s otevřeným zdrojem (zdroj: Esri, Maxar, Earthstar Geographics a komunita uživatelů geografického informačního systému (GIS). Satelitní snímek studované oblasti bude vytištěn rozdělením na několik malých částí a poskytnut terénnímu týmu ke sběru dat. V tomto procesu terénní tým navštíví celou oblast podle mapy a do vytištěných obrázků zakreslí stavbu/budovu, silnici a další význačné geografické prvky. Všem budovám/stavbám bude přiděleno jedinečné identifikační číslo geografického informačního systému (GIS) a předloženo týmu GIS za účelem vytvoření digitálních vektorových dat (bodové, liniové a polygonové prvky). Digitální data souřadnic x a y těžiště struktury/budovy (polygonový prvek) budou použita k reprezentaci hodnot souřadnic v reálném světě nebo hodnot globálního polohového systému (GPS).

Základní výpis Všem domácnostem ve studované oblasti bude přiděleno jedinečné identifikační číslo a budou sečteni všichni členové domácnosti. Budou získány informace o věku způsobilých dětí včetně jména, věku, pohlaví, data narození a jména rodičů. Kromě toho bude shromažďováno jméno vedoucího HH, adresa a číslo mobilního telefonu HH. Dříve přidělené ID GIS bude začleněno do formuláře základního výpisu a nově identifikovaná struktura bude aktualizována v databázi GIS. Pořídíme fotografie rodných listů nebo národních očkovacích průkazů, abychom potvrdili věk účastníků, pokud jsou k dispozici. Ústní souhlas poskytne buď hlava domácnosti, nebo klíčový informátor.

Účastnická karta pro potenciálně způsobilé děti k očkování Po přípravě základního seznamu určíme věkově způsobilé (6 měsíců až 15 let) účastníky. Poté pro všechny oprávněné děti připravíme účastnické karty, které budou poskytnuty před očkováním. Na účastnické kartě bude jedinečné identifikační číslo, které bude použito při očkování. Bude připraven hlavní seznam potenciálních způsobilých účastníků.

Očkování

Kritéria dočasného vyloučení z očkování:

Účastníci budou dočasně vyloučeni z očkování, pokud v okamžiku očkování platí některá z následujících podmínek:

Příjem jakýchkoli dalších vakcín v posledních 30 dnech Aktuální teplota alespoň 38 °C nebo hlášená horečka během 24 hodin před očkováním Použití antipyretik během 4 hodin před očkováním Svobodné dívky ve věku ≥12 až 15 let, jejichž první den jejich poslední menstruace (LMP) je před více než 28 dny nebo které při předložení neznají datum poslední menstruace

Pokud tyto podmínky platí, bude účastník dočasně vyloučen z očkování, dokud kritéria dočasného vyloučení přestanou platit. Upozorňujeme, že u dětí s horečkou nad 38oC to musí být minimálně 48 hodin po odeznění horečky. Svobodné dívky ve věku ≥12 až 15 let, jejichž první den LMP je delší než 28 dní nebo které při prezentaci neznají datum poslední menstruace, budou požádány, aby se po zahájení další menstruace vrátily kvůli očkování. Bude provedeno opětovné posouzení, aby se zajistilo, že tato kritéria dočasného vyloučení již neexistují.

Ověření potenciálně způsobilých dětí Všechny domácnosti, které mají věkově způsobilé děti, budou informovány, aby navštívily nejbližší očkovací středisko. Pokud nebyl při základním seznamu předložen rodný list účastníka nebo národní očkovací průkaz, upozorníme jeho rodiče nebo opatrovníky, aby je přinesli během očkování. Po příjezdu do očkovacího centra bude účastník a očkovací průkaz ověřen s databází listingu a kmenovým listem. Poté bude proveden screening podle kritérií pro zařazení/vyloučení.

Informovaný souhlas Poslední schválená verze písemného informovaného souhlasu/souhlasu bude předložena rodiči/zákonnému zástupci účastníka v místním jazyce s podrobnostmi minimálně o přesné povaze studie, o tom, co bude pro účastníka zahrnovat, o důsledcích a omezeních studie. protokol, známé vedlejší účinky a veškerá rizika spojená s účastí. Bude jasně uvedeno, že rodič/opatrovník účastníka může své dítě ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí péče, aniž by to ovlivnilo jeho zákonná práva, a bez povinnosti uvést důvod odstoupení. Účastník a jeho rodiče/zákonní zástupci budou mít během náborového období dostatek času na zvážení informací a příležitost klást otázky vyšetřovateli nebo jiným nezávislým stranám, aby se rozhodli, zda se studie zúčastní. Poté bude získán písemný informovaný souhlas/souhlas s dodatečným opt-in souhlasem pro vzorek krve, s použitím datovaného podpisu nebo otisku palce rodiče/opatrovníka a datovaného podpisu osoby, která předložila a získala informovaný souhlas. Dětem ve věku 11 - 15 let budou předány informační listy v jazyce, kterému rozumí. Osoba získávající souhlas zaznamená informovaný souhlas na formuláři souhlasu pro děti ve věku 11 let a starší. Osoba, která souhlas získala, musí být náležitě kvalifikovaná a zkušená a musí být k tomu oprávněna hlavním zkoušejícím (PI). Účastníkovi bude předána kopie podepsaného informovaného souhlasu. Originál podepsaného formuláře bude uchován na místě studie. Třetí strana bude vystupovat jako svědek pro rodiče/opatrovníka, aby potvrdila, že informace ve formuláři souhlasu a jakékoli další písemné informace byly přesně vysvětleny a pochopeny rodičem/opatrovníkem a že informovaný souhlas dal rodič/zákonný zástupce svobodně. opatrovník. Svědek také podepíše a datuje formulář souhlasu.

Screening a posouzení způsobilosti Informovaný písemný souhlas bude získán po potvrzení účastníků kontrolou databáze. Po řádném souhlasu bude změřena teplota a rodiče budou dotázáni na použití antipyretik a načasování předchozího očkování, aby bylo možné posoudit kritéria dočasného vyloučení. Bude odebrána stručná anamnéza a způsobilost bude posouzena podle kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci s kritérii dočasného vyloučení budou informováni a požádáni, aby se vrátili 48 hodin po odeznění horečky nebo 30 dní po podání poslední vakcinace k opakovanému posouzení a opětovnému souhlasu. Neprovdané dívky ve věku ≥12 až 15 let, jejichž první den LMP je delší než 28 dní nebo které při prezentaci neznají datum poslední menstruace, budou požádány, aby se po zahájení další menstruace vrátily na očkování. Člen studijního týmu bude shromažďovat/upravovat demografické informace (včetně věku a adresy) a kontaktní údaje účastníků pomocí screeningového formuláře kazuistiky (CRF). Po dokončení kontroly způsobilosti bude účastníkovi přidělena nálepka s údaji o očkovacím průkazu a teplotě; ty budou použity v protokolu odpovědnosti za vakcíny.

Očkování Očkovací tým nakonec zkontroluje identifikaci a poté podá vakcínu. Po vakcinaci budou informace zaznamenány do očkovacího CRF. Pokud je účastník zařazen do studie imunogenicity, bude mu před očkováním odebrán vzorek krve vhodně vyškoleným pracovníkem. Po podání studijní vakcíny budou účastníci požádáni, aby počkali alespoň 30 minut na jakékoli okamžité reakce přecitlivělosti nebo jakékoli jiné nežádoucí příhody (AE). Účastnicím v reprodukčním věku by mělo být doporučeno, aby nebyly těhotné do tří měsíců po očkování.

Investigational Medicinal Product (IMP) Purifikovaný Vi kapsulární polysacharid Salmonella typhi konjugovaný s tetanovým toxoidem jako nosný protein (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Obchodní název: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Každá dávka vakcíny 0,5 ml obsahuje:

Purifikovaný Vi-kapsulární polysacharid S.typhi 25 μg Konjugovaný s tetanovým toxoidem (nosičový protein) 16 až 50 μg 2-Fenoxyethanol (jako konzervant) 2,50 mg Roztok izotonického pufru q.s. Vakcína je balena jako předplněná 2,5ml 5dávková lahvička. Bude podáván jako intramuskulární injekce přednostně do anterolaterální oblasti středního stehna u mladších dětí nebo do horní části paže u starších dětí s aseptickými opatřeními.

Dodávka Vakcínu Vi-TCV (ZyVac® TCV) poskytne společnost Zydus Lifesciences Limited.

Skladování Studovaná vakcína Vi-TCV bude skladována při teplotě 2º až 8º C v chladírně s monitorovanou teplotou icddr,b, když se nepoužívá pro každodenní aktivity. Vakcíny budou uchovávány v chladničkách nebo chladicích boxech s monitorovanou teplotou, pokud se budou používat pro každodenní činnosti. Každá lahvička bude označena „monitorem lahviček s vakcínou“ (VVM); bod citlivý na teplotu, který poskytuje indikaci kumulativního tepla, kterému byla lahvička vystavena. Varuje konečného uživatele, když vystavení teplu pravděpodobně degradovalo vakcínu nad přijatelnou úroveň a nemělo by být použito.

Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2°C až 8°C. Chraňte před mrazem. Pokud je zmrazený, zlikvidujte jej. Uchovávejte mimo dosah dětí. Před použitím jemně protřepejte. Vakcínu nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku

Odpovědnost za studovanou vakcínu Vakcíny budou odeslány do centrálního skladovacího zařízení v Bangladéši a projdou celními úřady. Poté bude transportován a distribuován na místní vakcinační místa při zachování chladícího řetězce (s cílem dosáhnout teploty mezi 2º-8ºC). Počet dávek studovaných vakcín, které jsou přijaty, použity a vyplýtvány, bude během studie denně dokumentován a každý týden kontrolován.

Nežádoucí příhody po imunizaci Po podání studijní vakcíny budou účastníci pozorně sledováni po dobu alespoň 30 minut, zda se u nich nevyskytují jakékoli bezprostřední reakce přecitlivělosti nebo jakékoli jiné nežádoucí příhody (AE). Všechny podrobnosti budou zaznamenány v CRF.

Sledování nežádoucích účinků (den 7, -1/+7):

Pro sledování aktivního sledování a podstudii imunogenicity bude vybrána podskupina 600 účastníků. Denní lístek obdrží každý účastník v den očkování. Účastníci budou kontaktováni telefonicky nebo osobně po sedmi dnech očkování za účelem sledování a zaznamenání případných nežádoucích účinků po očkování (AEFI). Výběr těchto účastníků bude věkově rozvrstvený (6 měsíců až <2 roky, 2-4 roky a 5-15 let) s přidělením 200 v každé věkové vrstvě.

Rodiče účastníků, kteří nejsou v této podskupině, budou vyzváni, aby šli do „buňky pro sledování nežádoucích účinků“ v terénní kanceláři v Maniknagaru, kde bude lékař a bude také k dispozici 24 hodin denně pro sledování nežádoucích účinků po celou dobu očkování. + 7 dní.

Informace budou zahrnovat:

Ústní opětovné potvrzení souhlasu s účastí ve studii. Zpráva od rodiče/opatrovníka o nežádoucích příhodách souvisejících s očkováním a užíváním léků po očkování.

Po podání TCV byly vyvolány lokální AE (bolest, zarudnutí, otok a zatvrdnutí) a vyvolané systémové AE (horečka, nevolnost, zvracení, průjem, bolest hlavy1, malátnost1, myalgie1, artralgie1, abnormální pláč2, ztráta chuti k jídlu2, ospalost2 a podrážděnost2 (1 : použitelné pro subjekty ve věku ≥ 2 roky: použitelné pro subjekty ve věku < 2 roky)); zaznamenáno 7 dní po očkování.

Nevyžádané (jiné) AE budou zaznamenávány po dobu 28 dnů po očkování. Opětovné zopakování kontaktních údajů a pokynů k návštěvě místní kanceláře Maniknagar v případě horečky (≥ 2 dny a/nebo teploty

• 38°C při prezentaci).

Kauzalita

Vztah každé nežádoucí příhody ke studovanému léčivu musí určit lékařsky kvalifikovaný jedinec podle následujících definic:

Související: Existuje podezření, že existuje vztah mezi zkoumanou vakcínou a AE (bez určení rozsahu pravděpodobnosti); existuje rozumná možnost, že studovaná vakcína přispěla k AE

Nesouvisí: Neexistuje žádné podezření, že existuje vztah mezi studovanou vakcínou a AE; existují jiné pravděpodobnější příčiny a není podezření, že by podání studované vakcíny přispělo k AE Postupům pro záznam nežádoucích účinků

Od vakcinace do 7. dne Po podání TCV byly vyvolány místní nežádoucí účinky (bolest, zarudnutí, otok a zatvrdnutí), vyvolané systémové nežádoucí účinky (horečka, nauzea, zvracení, průjem, bolest hlavy1, malátnost1, myalgie1, artralgie1, abnormální pláč2, ztráta chuti2, ospalost2 a podrážděnost2 (1: platí pro účastníky ve věku ≥ 2 let; 2: platí pro účastníky < 2 roky věk)) po dobu 7 dnů po očkování. Nevyžádané (jiné) AE budou zaznamenávány po dobu 28 dnů po očkování.

U injekčních vakcín zahrnují místní příznaky a symptomy, které je třeba zdokumentovat, obvykle minimálně bolest, zarudnutí a otok v místě vpichu ve všech věkových skupinách. K zaznamenání rozsahu zarudnutí a otoku lze použít měřicí zařízení různých typů. Horečka bude dokumentována pomocí digitálních teploměrů a bude stanovena axilární teplota. U subjektivních příznaků (např. únava a myalgie) bude zvážen následující bodovací systém.

Všechny nežádoucí příhody související s očkováním, které posoudí lékařsky kvalifikovaný zkoušející, k nimž dojde během prvních 7 dnů po vakcinaci a které zpozoruje studijní tým/zkoušející nebo nahlásí rodič/zákonný zástupce účastníka, budou zaznamenány do CRF. Informace budou shromažďovány jak pasivně, tak aktivně.

Pro aktivní sledování podskupiny 600 účastníků budou informace aktivně shromažďovány prostřednictvím telefonátů nebo návštěv doma. Rodiče účastníků, kteří nejsou v této podskupině, budou vyzváni, aby zašli do „buňky pro monitorování nežádoucích příhod“ v pobočce Maniknagar, kde bude lékař a bude také k dispozici 24 hodin denně pro sledování nežádoucích příhod po celou dobu očkování. + 7 dní.

Budou zaznamenány následující informace: popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení příbuznosti se studijní medikací a přijatá opatření. Podle potřeby by měly být poskytnuty následné informace.

Závažnost příhod bude hodnocena na následující škále: 1 = mírná, 2 = střední, 3 = závažná, 4 = potenciálně život ohrožující

Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) pozorované zkoušejícími, členy studijního týmu nebo hlášené rodičem/opatrovníkem budou zaznamenány do CRF.

Během období studie budou do CRF zaznamenány závažné nežádoucí příhody (SAEs), jak je posoudí lékařsky kvalifikovaný zkoušející, pozorované zkoušejícím nebo členy studijního týmu nebo hlášené rodičem/opatrovníkem. Budou zaznamenány následující informace: popis, datum zahájení a datum ukončení, závažnost, posouzení příbuznosti se studijní medikací a přijatá opatření. Podle potřeby by měly být poskytnuty následné informace. Všechny SAE budou zaznamenány do CRF po celou dobu trvání studie. Účastníci s SAE budou sledováni lékařsky kvalifikovaným zkoušejícím buď do vyřešení, nebo dokud nebude událost považována za stabilní.

Postupy hlášení závažných nežádoucích příhod Pro hlášení všech závažných nežádoucích příhod budou použity formuláře vyvinuté icddr,b institucionálním kontrolním výborem (IRB).

Všechny SAE, které se vyskytnou během 6 měsíců po podání vakcíny, budou hlášeny Radě pro sledování bezpečnosti dat (DSMB), Generálnímu ředitelství pro správu léčiv (DGDA), PI a dalším řešitelům studie do 24 hodin poté, co se tým pro studii na místě stal vědomi události. Podrobnější formulář zprávy bude vyplněn a zaslán v nejkratší době od počáteční zprávy všem výše uvedeným stranám. Další a další požadované informace (následná opatření nebo opravy původního případu) budou podrobně uvedeny v následných formulářích bezpečnostních zpráv. Všechny SAE musí být hlášeny zadavateli studie do 7 dnů. Souhrnné zprávy budou předloženy icddr,b IRB a DGDA na konci studie.

Indikace antipyretik a analgetik Antipyretika budou použita v případě horečky (axilární teplota >38◦C/100,4◦F nebo je horký na dotek) po očkování. Analgetika budou použita v případě bolesti nebo nepohodlí po očkování.

Výbor pro monitorování bezpečnosti Bude také vytvořen DSMB, který bude dohlížet na bezpečnostní složku studie. Členové DSMB nebudou do studie žádným způsobem zapojeni. Kromě toho bude lékař s příslušnou odborností související se studií nebo léčbou určen jako nezávislý monitor bezpečnosti (ISM). ISM nebude řešitelem této studie. Za každých okolností by identifikovaný ISM byl požádán, aby provedl nezávislé posouzení dítěte s nežádoucími účinky. Podrobnosti hodnocení budou oznámeny PI a DSMB.

Sledování těhotenství Sledování výsledků těhotenství bude provedeno u všech vdaných dívek, u kterých bylo během běžného sledování zjištěno, že jsou těhotné v době očkování nebo otěhotněly do tří měsíců po očkování. Toto sledování bude zahrnovat měsíční návštěvy až do konce těhotenství, přičemž ke konečnému kontaktu dojde po porodu nebo po ukončení těhotenství. Počínaje osmým měsícem těhotenství budou další týdenní kontroly prováděny prostřednictvím telefonátů. Zaznamenáme informace související s těhotenstvím, které považujeme za lékařsky důležitou událost.

Studie imunogenicity Do dílčí studie imunogenicity bude zařazena podskupina 600 účastníků a budou mít další tři následné návštěvy tváří v tvář v terénní kanceláři po jednom měsíci (D30/+7 dní), po 6 měsících ( D180+/-14 dní) a jeden rok (D365+/-30 dní) po očkování. Prvních 200 účastníků z každé věkové vrstvy (6 měsíců až <2 roky, 2 až 4 roky, 5 až 15 let), kteří dají svůj souhlas, bude vybráno a zařazeno do dílčí studie imunogenicity.

Při těchto dodatečných návštěvách budou provedeny následující postupy:

Potvrzení o pokračující účasti ve studii Odběr krve (3ml na 6 měsíců až 4 roky a 5ml na 5 až 15 let) Potvrzení kontaktních údajů a zopakování pokynů k návštěvě zdravotnických zařízení v případě horečky ≥2 dny a/ nebo teplota ≥38°C při prezentaci.

Výše uvedené informace budou zaznamenány v imunogenicitě CRF. Rodičům/opatrovníkům účastníků zapsaných do studie imunogenicity budou poskytnuty podrobnosti o následných schůzkách.

Sledování střevní horečky Sledování střevní horečky bude prováděno v terénní kanceláři Maniknagar a Mugda Medical College and Hospital pro všechny věkově způsobilé (od 6 měsíců do 15 let) rezidenty zaznamenané na základním seznamu. Účastníci se subjektivní anamnézou ≥2 dnů horečky a/nebo teplotou ≥38°C při prezentaci budou zařazeni do sledování. Pro mikrobiologickou kultivaci bude odebrán vzorek krve (3 ml). Účastníci obdrží odpovídající klinický management. Pacienti s hemokulturou budou navštěvováni doma, aby se potvrdila jejich totožnost a shromáždily se informace o jejich onemocnění a pacienti budou požádáni, aby navštívili terénní ordinaci, pokud se jejich stav nezlepší. Léčba bude upravena podle potřeby na základě laboratorního vyšetření.

Zaměstnanci studie budou pravidelně navštěvovat domácnosti uvedené v základním seznamu, aby jim připomněli, že mají vyhledat léčbu v terénní kanceláři v Maniknagaru, pokud se u jejich dětí (jak očkovaných, tak neočkovaných) objeví horečka.

Kritéria způsobilosti pro zápis do pasivního dozoru

Informace o účastnících dostupné v databázi seznamů Rodič/opatrovník je ochoten a kompetentní poskytnout informovaný souhlas. Pro účastníky ve věku 11 až 15 let bude informovaný souhlas považován také za účastníky ze studijní oblasti, kteří měli horečku trvající ≥2 dny a/nebo teplotu ≥38°C při prezentaci Účastníci ve věku od 6 měsíců do 15 let první den očkovací kampaň

Laboratorní postupy

Vzorky pasivního dozoru Mikrobiologická kultivace vzorků krve odebraných od přihlášených účastníků bude prováděna pomocí systémů BACTEC nebo BacT/ALERT v laboratoři klinické mikrobiologie, imunologie a molekulární diagnostiky icddr,b. Senzitivita a specificita hemokultivační metody je 59 % a 100 %. Organismy z podezřelých kolonií budou identifikovány biochemickými testy a konečná identifikace bude provedena sklíčkovým aglutinačním testem s antisérem specifickým pro Salmonella (Denka Sieken, Tokio, Japonsko). Vzor antibiotické citlivosti Salmonella Typhi a Salmonella Paratyphi způsobujících střevní horečku bude hodnocen diskovou difúzní metodou na Mueller-Hintonově agarové plotně s Oxoidovými disky obsahujícími ampicilin, kotrimoxazol, chloramfenikol, azithromycin, ceftriaxon, kyselinu ciprofloxacin, a nalidix . Postup bude proveden podle pokynů GCP a standardních operačních postupů. Výsledky těchto testů budou zaznamenány do CRF účastníka. Izolovaný kmen bude uchován v Laboratoři slizniční imunologie a vakcinologie pro další analýzu.

Vzorky pro studii imunogenicity Vzorky krve odebrané pro dílčí studii imunogenicity budou denně transportovány do laboratoře icddr,b. Vzorky budou zpracovány a uskladněny vyškolenými studijními pracovníky podle standardních operačních postupů (SOP). Sérum/plazma se uloží a použije k měření anti-Vi-IgG protilátky pomocí komerčně dostupné soupravy ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) (VaccZyme, The Binding Site). Tento test bude proveden podle pokynů výrobce. Laboratorní procesy budou prováděny v Laboratoři slizniční imunologie a vakcinologie na icddr,b.

Odvolání účastníků Rodiče/zákonní zástupci účastníků mohou souhlas kdykoli odvolat. Zkoušející může také kdykoli ukončit účast účastníka ve studii, pokud to zkoušející považuje za nutné z jakéhokoli důvodu, včetně: Nezpůsobilosti (buď vzniklé během studie nebo retrospektivně přehlížené při screeningu) Významná odchylka protokolu Významné nedodržování léčebného režimu nebo požadavky studie Nežádoucí událost nebo progrese onemocnění vedoucí k neschopnosti pokračovat v dodržování postupů studie a sledování

V závislosti na tom, od kterých aspektů si účastníci přejí odstoupit, bude mít toto odstoupení za následek zastavení veškerých následných hovorů, návštěv nebo krevních testů (podle podskupiny). Ve studii není vyžadována žádná další léčba, takže nebude třeba provádět žádná další opatření. Rodiče/zákonní zástupci účastníků budou mít možnost při odstoupení odstoupit pouze od aktivních studijních postupů (následné hovory a návštěvy), ale zůstat pod pasivním dohledem pro primární výsledek (což nám umožní přístup k jejich nemocničním záznamům a výsledkům krevních testů) nebo odstoupit od veškerého studijního kontaktu. Údaje a vzorky krve odebrané před časem odstoupení účastníka budou uchovávány a analyzovány jako součást údajů studie. Účastník, který odstoupí ze studie, má možnost se v budoucnu znovu zapojit, pokud se tak rozhodne. Všichni účastníci, kteří odstoupí ze studie, dostanou informace o tom, jak se do studie znovu zapojit, pokud se tak rozhodnou. Důvody pro odstoupení ze studie, jsou-li známy, budou zaznamenány v CRF účastníka.

Zdrojová dokumentace Každý účastník bude mít kompletní zdrojovou dokumentaci záznamů včetně CRF, laboratorních zpráv a výsledků testů za celé období studia.

Správa dat Vyšetřovatelé naplní obsah CRF účastníků a všechna data studie budou zaznamenána přímo do systému elektronického sběru dat (EDC) (např. Octalsoft). Ke shromažďování a zaznamenávání dat budou použita elektronická zařízení a tištěné kopie CRF. Data budou shromažďována online a pravidelně odesílána na cloudový server, jakmile budou elektronická zařízení přenesena zpět do centrální terénní kanceláře a bude k dispozici spolehlivý internet. Papírové CRF (pCRF) budou k dispozici také jako záloha, v případě přerušení online sběru dat budou pro sběr dat použity pCRF a data budou poté, bude-li to možné, zanesena do systému EDC.

Data základního seznamu budou shromažďována offline na elektronickém zařízení s interně navrženou databází aplikací pro Android SQLite a SQL Server. Systém bude mít v systému začleněny některé logické kontroly a bude zkontrolován před uložením na server. Data budou pravidelně kontrolována pomocí SQL skriptů pro detekci chyb. Chyby budou opraveny uživatelem a znovu přeneseny na server. Po opravě dat bude vždy v systému k dispozici auditní záznam opravy. Pracovníci správy dat budou pravidelně udržovat zálohy z databáze SQL serveru a ukládat zálohy na stolní počítač, notebook a další vyměnitelná zařízení.

Všechny ostatní CRF budou navrženy a udržovány v systému EDC s názvem Octalsoft, zabezpečené webové aplikaci pro vytváření a správu online průzkumů a databází. Kontroly kvality systému budou prováděny pravidelně. Jak systém EDC (CRF data), tak interně navržená aplikace pro Android budou využívat relační databázi prostřednictvím zabezpečeného webového rozhraní s kontrolami dat během zadávání dat, aby byla zajištěna kvalita dat.

Všichni účastníci budou identifikováni jedinečným číslem a/nebo kódy specifickým pro zkoušku; to nebude obsahovat žádné identifikovatelné informace. Některé osobní údaje budou uloženy v aplikaci Android navržené icddr,b. K zobrazení osobních údajů budou mít přístup pouze pracovníci průzkumu webu a správci údajů o sponzorech.

Zaměstnanci zkušební verze budou mít přístup k interně navržené aplikaci pro Android a Octalsoft prostřednictvím jedinečného uživatelského jména a hesla. Každý zaměstnanec studie bude mít odpovídající úroveň přístupu k CRF a shromážděným údajům podle své role a odpovědnosti v rámci studie.

Všechna data účastníků budou uložena a udržována na místních serverech v icddr,b, jak je uvedeno výše, po dobu trvání zkušebního období. Anonymizovaná data budou sdílena se sponzorem v Indii. Na konci pokusu budou všechna jednotlivě identifikovatelná data odstraněna a plně anonymizovaná data budou uchována pro další analýzu.

Výpočet velikosti vzorku a výsledek Velikost vzorku 515 (103 případů a 412 kontrol) bude vyžadována v této studii případové kontroly s negativním designem za předpokladu účinnosti vakcíny 80 %, pokrytí vakcínou 65 % v cílové populaci způsobilé pro věk ( 6 měsíců až 15 let), 4 kontroly na případ, šířka přesnosti ± 10 % (20 %) a chybovost typu 1 0,05. Vzhledem k incidenci břišního tyfu 230 na 100 000 osoboroků u neočkované populace ve věku 6 měsíců až 15 let je cílový počet očkování ~60 000.

K dosažení cílového počtu očkovaných ve věku od 6 měsíců do 15 let, což představuje ~31 % celkové populace), bude požadovaný věk způsobilých dětí a populace všech věkových skupin ~92 000 a ~297 000 v uvedeném pořadí.

Statistická analýza Pro vyhodnocení ochrany vakcíny bude použit podmíněný logistický regresní model, který bere v úvahu shodný stav případ-kontrola jako výsledek a stav očkování a vybrané kovariáty jako nezávislé proměnné, přičemž jako referenční kategorii pro posouzení vakcínová ochrana. Poměry šancí pro asociace mezi očkováním a břišním tyfem budou odhadnuty umocněním koeficientu pro očkování z proloženého modelu a standardní chyba koeficientu bude použita k výpočtu 95% intervalů spolehlivosti pro odhadovaný účinek. Ochranná účinnost bude vypočítána jako [(1 - poměr pravděpodobnosti) x 100 %]. Prah statistické významnosti bude uvažován při P <0,05.

Analýza imunogenicity a údajů o bezpečnosti Průměrný geometrický titr (GMT) a míra sérokonverze (≥4násobný nárůst titru anti-Vi-IgG protilátek indukovaný 30. den ve srovnání se dnem 0 před vakcinací) titru anti-Vi-IgG protilátek budou vypočítané. Analýza kovariance bude použita k úpravě o nerovnováhu v základních titrech.