Estudo ZyVac-TCV Bangladesh

Este será um estudo de eficácia de fase III da vacina conjugada contra febre tifóide (Vi-TCV) (ZyVac® TCV). O estudo será conduzido em uma população de coorte fechada de crianças de 6 meses a 15 anos residentes em uma área de influência geográfica selecionada em Dhaka, Bangladesh, usando um desenho de teste negativo (TND). O TND é um tipo particular de estudo caso-controle que inclui controles que apresentam sinais e sintomas semelhantes (aos dos casos) nas mesmas unidades de saúde. Indivíduos com a doença de interesse são testados com um ensaio laboratorial onde indivíduos com teste positivo e negativo são considerados casos e controles, respectivamente.

Hipótese:

A vacina conjugada contra febre tifóide Vi-polissacarídeo será eficaz na prevenção da febre tifóide entre crianças de Bangladesh.

Objetivos Específicos

Objetivo principal:

Avaliar a eficácia da vacina conjugada contra febre tifóide (TCV) contra febre tifóide confirmada por hemocultura usando o desenho de teste negativo

Objetivo secundário:

Avaliar a eficácia da vacina conjugada contra febre tifóide (TCV) contra febre tifóide confirmada por hemocultura estratificada por faixas etárias (6 meses a <2 anos, 2 a 4 anos, 5 a 15 anos) Avaliar a eficácia da vacina conjugada contra febre tifóide (TCV) ) contra febre tifóide confirmada por hemocultura estratificada pelo período de acompanhamento (primeiro e segundo seis meses) após a vacinação Para determinar a imunogenicidade do TCV em um subconjunto de participantes, estratificados por faixa etária (6 meses a <2 anos, 2 a 4 anos, 5 a 15 anos)

Área de estudo O estudo será realizado nos distritos 5, 6, 7, 48, 49, 50, 63, 71 e 72 da Dhaka South City Corporation, cobrindo uma área de aproximadamente 10,33 km2. Nenhuma campanha de TCV foi realizada nesta área. De acordo com o Censo Populacional e Habitacional de 2022, a população total na área de influência geográfica selecionada é de aproximadamente 465.000 habitantes, com agregados familiares de aproximadamente 122.000 habitantes. A proporção de homens é de 54 por cento e o tamanho médio do agregado familiar é de aproximadamente 3,8 pessoas. Supondo que cerca de 20% da população esteja na faixa etária de 6 meses a 15 anos, o número esperado de crianças elegíveis para a idade é de aproximadamente 92.000.

Mapeamento de base Um mapa da área de estudo será criado com base em imagens de satélite georreferenciadas de código aberto (fonte: Esri, Maxar, Earthstar Geographics e a comunidade de usuários do sistema de informação geográfica (GIS). A imagem de satélite da área de estudo será impressa separando-a em vários pequenos pedaços e fornecida à equipe de campo para coleta de dados. Neste processo a equipe de campo visitará toda a área de acordo com o mapa e desenhará a estrutura/edifício, estrada e outras características geográficas salientes nas imagens impressas. Um número de identificação único do sistema de informação geográfica (GIS) será atribuído a todos os edifícios/estruturas e submetido à equipe GIS para desenvolver os dados vetoriais digitais (característica de ponto, linha e polígono). Os dados digitais das coordenadas x e y do centróide da estrutura/construção (recurso poligonal) serão usados ​​para representar valores de coordenadas do mundo real ou valores do sistema de posicionamento global (GPS).

Listagem de base Será atribuído a todos os agregados familiares na área de estudo um número de identificação único e todos os membros do agregado familiar serão enumerados. Serão obtidas informações sobre as crianças elegíveis para a idade, incluindo nome, idade, sexo, data de nascimento e nome dos pais. Além disso, serão coletados o nome do chefe do AF, endereço e número de celular dos AF. O ID GIS atribuído anteriormente será incorporado ao formulário de listagem de linha de base e a estrutura recém-identificada será atualizada no banco de dados GIS. Tiraremos fotos de certidões de nascimento ou cartões nacionais de vacinação para confirmar a idade dos participantes, se disponíveis. O consentimento verbal será fornecido pelo chefe da família ou por um informante-chave.

Cartão de participante para crianças potencialmente elegíveis para vacinação Depois de preparar a lista de base, identificaremos os participantes elegíveis por idade (6 meses a 15 anos). Em seguida, prepararemos cartões de participante para todas as crianças elegíveis, que serão fornecidos antes da vacinação. Haverá um número de identificação único no cartão do participante que será utilizado durante a vacinação. Será preparada uma lista mestra de potenciais participantes elegíveis.

Vacinação

Critérios de exclusão temporária para vacinação:

Os participantes serão temporariamente excluídos da vacinação se, no momento da vacinação, se aplicar alguma das seguintes situações:

Recebimento de quaisquer outras vacinas nos últimos 30 dias Temperatura atual de pelo menos 38oC ou febre relatada nas 24 horas anteriores à vacinação Uso de antitérmicos nas 4 horas anteriores à vacinação Meninas solteiras com idade ≥12 a 15 anos cujo primeiro dia de vacinação sua última menstruação (DUM) foi há mais de 28 dias ou que não sabem a data da última menstruação mediante apresentação

Se estes se aplicarem, o participante será temporariamente excluído da vacinação até que os critérios de exclusão temporária não se apliquem mais. Observe que, para crianças com febre acima de 38oC, isso deve ocorrer no mínimo 48 horas após a resolução da febre. As meninas solteiras com idades entre ≥12 e 15 anos cujo primeiro dia da DUM seja superior a 28 dias ou que não saibam a data da última menstruação mediante apresentação serão solicitadas a retornar após o início da próxima menstruação para vacinação. Será realizada uma reavaliação para garantir que estes critérios de exclusão temporária não existam mais.

Verificação das crianças potencialmente elegíveis Todos os agregados familiares que tenham crianças com idade elegível serão informados para visitarem o centro de vacinação mais próximo. Se a certidão de nascimento ou os cartões nacionais de imunização de um participante não forem fornecidos durante a listagem de base, notificaremos seus pais ou responsáveis ​​para trazê-los durante a vacinação. Após a chegada ao centro de vacinação, o participante e o documento de vacinação serão verificados na base de dados de listagem e na lista mestra. Em seguida, a triagem será realizada de acordo com critérios de inclusão/exclusão.

Consentimento informado A última versão aprovada do consentimento/consentimento informado por escrito será apresentada aos pais/responsáveis ​​do participante no idioma local, detalhando nada menos que a natureza exata do estudo, o que ele envolverá para o participante, as implicações e restrições do protocolo, os efeitos colaterais conhecidos e quaisquer riscos envolvidos na participação. Será claramente declarado que os pais/responsáveis ​​do participante são livres para retirar seu filho do estudo a qualquer momento, por qualquer motivo, sem prejuízo de cuidados futuros, sem afetar seus direitos legais e sem obrigação de fornecer o motivo da retirada. O participante e seus pais/responsáveis ​​terão o tempo que desejarem para considerar as informações, dentro do período de recrutamento, e a oportunidade de questionar o investigador ou outras partes independentes para decidir se participarão do estudo. O consentimento/consentimento informado por escrito será então obtido, com consentimento adicional para amostra de sangue, usando a assinatura datada dos pais/responsáveis ​​dos participantes ou impressão digital e assinatura datada da pessoa que apresentou e obteve o consentimento informado. Serão entregues folhetos informativos às crianças entre os 11 e os 15 anos de idade numa língua que elas possam compreender. A pessoa que obtiver o consentimento registrará o consentimento informado no formulário de consentimento, para crianças com 11 anos ou mais. A pessoa que obteve o consentimento deve ser devidamente qualificada e experiente e ter sido autorizada a fazê-lo pelo Investigador Principal (PI). Uma cópia do consentimento informado assinado será entregue ao participante. O formulário original assinado será mantido no local do estudo. Um terceiro atuará como testemunha para os pais/responsáveis ​​para atestar que as informações no formulário de consentimento e qualquer outra informação escrita foram explicadas com precisão e compreendidas pelos pais/responsáveis ​​e que o consentimento informado foi dado livremente pelos pais/responsáveis. guardião. A testemunha também assinará e datará o termo de consentimento.

Triagem e avaliação de elegibilidade Um consentimento informado por escrito será obtido após a confirmação dos participantes, verificando o banco de dados. Após o processo de consentimento adequado, será medida a temperatura e os pais serão questionados sobre o uso de antipiréticos e os horários da vacinação anterior para avaliar os critérios de exclusão temporária. Um breve histórico médico será obtido e a elegibilidade será avaliada de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os participantes com critérios de exclusão temporária serão informados e solicitados a retornar 48 horas após a resolução da febre ou 30 dias após a última vacinação ter sido administrada para repetição da avaliação e novo consentimento. As meninas solteiras com idades entre ≥12 e 15 anos cujo primeiro dia da DUM seja superior a 28 dias ou que não saibam a data da última menstruação mediante apresentação serão solicitadas a retornar após o início da próxima menstruação, para vacinação. Um membro da equipe de estudo irá coletar/editar informações demográficas (incluindo idade e endereço) e detalhes de contato do participante por meio do formulário de relato de caso de triagem (CRF). Após a conclusão da verificação de elegibilidade, será atribuído ao participante um autocolante que inclui os dados do documento de vacinação e temperatura; estes serão utilizados no registo de responsabilização da vacina.

Vacinação A equipe de vacinação finalmente verificará a identificação e depois administrará a vacina. Após a vacinação, as informações serão registradas no CRF de vacinação. Se o participante for incluído no estudo de imunogenicidade, uma amostra de sangue será coletada por um funcionário devidamente treinado antes da vacinação. Após a administração da vacina do estudo, os participantes serão solicitados a aguardar pelo menos 30 minutos para quaisquer reações de hipersensibilidade imediata ou quaisquer outros eventos adversos (EAs). As participantes do sexo feminino em idade reprodutiva deveriam ter sido aconselhadas a não engravidar nos três meses após a vacinação.

Produto Medicinal em Investigação (IMP) Polissacarídeo capsular Vi purificado de Salmonella typhi conjugado com toxóide tetânico como proteína transportadora (Typhoid Vi Conjugate Vaccine I.P.). Nome comercial: ZyVac® TCV, Zydus Lifesciences Limited.

Cada dose de vacina de 0,5ml contém:

Polissacarídeo Vi-capsular purificado de S.typhi 25 μg Conjugado ao toxóide tetânico (proteína transportadora) 16 a 50 μg 2-Fenoxietanol (como conservante) 2,50 mg Solução tampão isotônica q.b. A vacina é embalada num frasco pré-cheio de 2,5 ml para 5 doses. Será administrado por injeção intramuscular, de preferência na região anterolateral da coxa média para crianças mais novas, ou na parte superior do braço para crianças mais velhas com precauções assépticas.

Fornecimento A vacina Vi-TCV (ZyVac® TCV) será fornecida pela Zydus Lifesciences Limited.

Armazenamento A vacina do estudo Vi-TCV será armazenada de 2º a 8º C em câmara fria com temperatura monitorada icddr,b, quando não estiver em uso para atividades diárias. As vacinas serão armazenadas em geladeiras ou caixas térmicas com monitoramento de temperatura, quando utilizadas nas atividades diárias. Cada frasco será rotulado com um “monitor de frasco de vacina” (VVM); um ponto sensível à temperatura que fornece uma indicação do calor cumulativo ao qual o frasco foi exposto. Alerta o utilizador final quando é provável que a exposição ao calor tenha degradado a vacina para além de um nível aceitável e não deve ser utilizada.

Precauções especiais de conservação Conservar entre 2°C e 8°C. Não congele. Descarte se estiver congelado. Mantenha fora do alcance das crianças. Agite suavemente antes de usar. Não use a vacina após o prazo de validade indicado no rótulo

Responsabilidade da vacina do estudo As vacinas serão enviadas para um armazém central em Bangladesh e passadas pela alfândega. Em seguida, será transportado e distribuído aos postos de vacinação locais, mantendo a cadeia de frio (visando uma temperatura entre 2º-8ºC). O número de doses das vacinas do estudo que são recebidas, usadas e desperdiçadas será documentado diariamente durante o estudo e verificado semanalmente.

Eventos adversos após a imunização Após a administração da vacina do estudo, os participantes serão observados de perto por pelo menos 30 minutos para quaisquer reações de hipersensibilidade imediata ou quaisquer outros eventos adversos (EAs). Todos os detalhes serão registrados no CRF.

Acompanhamento de eventos adversos (Dia 7, -1/+7):

Um subconjunto de 600 participantes será selecionado para acompanhamento de vigilância ativa e subestudo de imunogenicidade. Um cartão diário será entregue a cada participante no dia da vacinação. Os participantes serão contatados por telefone ou pessoalmente após sete dias da vacinação para acompanhamento e registro de quaisquer eventos adversos pós-vacinação (EAPV). A seleção desses participantes será estratificada por idade (6 meses a <2 anos, 2 a 4 anos e 5 a 15 anos) com uma alocação de 200 em cada estrato de idade.

Os pais dos participantes que não fazem parte deste subconjunto serão incentivados a ir à 'célula de monitoramento de eventos adversos' no escritório de campo de Maniknagar, que terá um médico e também estará disponível de plantão 24 horas por dia para monitoramento de eventos adversos durante todo o período de vacinação. + 7 dias.

As informações incluirão:

Reconfirmação verbal do consentimento para participação no estudo. Relatório dos pais/responsáveis ​​sobre eventos adversos relacionados à vacinação e uso de medicamentos após a vacinação.

Após a administração de TCV, EAs locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço e endurecimento) e EAs sistêmicos solicitados (febre, náusea, vômito, diarréia, dor de cabeça1, mal-estar1, mialgia1, artralgia1, choro anormal2, perda de apetite2, sonolência2 e irritabilidade2 (1 : aplicável para indivíduos com idade ≥2 anos; 2: aplicável para indivíduos com idade <2 anos)) será registrado por 7 dias após a vacinação.

EAs não solicitados (outros) serão registrados por 28 dias após a vacinação. Reiteração dos dados de contato e instruções para comparecer ao escritório de campo de Maniknagar em caso de febre (≥2 dias e/ou temperatura

• 38°C na apresentação).

Causalidade

A relação de cada evento adverso com a medicação do estudo deve ser determinada por um indivíduo clinicamente qualificado de acordo com as seguintes definições:

Relacionado: Há suspeita de que exista relação entre a vacina do estudo e o EA (sem determinar a extensão da probabilidade); existe uma possibilidade razoável de que a vacina do estudo tenha contribuído para o EA

Não relacionado: Não há suspeita de que exista relação entre a vacina do estudo e o EA; existem outras causas mais prováveis ​​e não há suspeita de que a administração da vacina do estudo tenha contribuído para os EA Procedimentos para registro de eventos adversos

Desde a vacinação até o dia 7 Após a administração de TCV, EAs locais solicitados (dor, vermelhidão, inchaço e endurecimento), EAs sistêmicos solicitados (febre, náusea, vômito, diarréia, dor de cabeça1, mal-estar1, mialgia1, artralgia1, choro anormal2, perda de apetite2, sonolência2 e irritabilidade2 (1: aplicável para participantes com idade ≥2 anos; 2: aplicável para participantes <2 anos de idade)) durante 7 dias após vacinação. EAs não solicitados (outros) serão registrados por 28 dias após a vacinação.

Para vacinas injetáveis, os sinais e sintomas locais a serem documentados geralmente incluem, no mínimo, dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção em todas as faixas etárias. Dispositivos de medição de vários tipos podem ser usados ​​para registrar a extensão da vermelhidão e do inchaço. A febre será documentada por meio de termômetros digitais e a temperatura axilar será determinada. Para sintomas subjetivos (por exemplo, fadiga e mialgia), será considerado o seguinte sistema de pontuação.

Todos os eventos adversos relacionados à vacinação, conforme julgado por um investigador clinicamente qualificado, ocorrendo durante os primeiros 7 dias pós-vacinação que são observados pela equipe/investigador do estudo ou relatados pelos pais/responsáveis ​​do participante, serão registrados no CRF. As informações serão coletadas de forma passiva e ativa.

Para vigilância ativa de um subconjunto de 600 participantes, as informações serão coletadas ativamente por meio de ligações telefônicas ou visitas domiciliares. Os pais dos participantes que não fazem parte deste subconjunto serão incentivados a ir à 'Célula de Monitoramento de Eventos Adversos' no escritório de campo de Maniknagar, que terá um médico e também estará disponível de plantão 24 horas por dia para monitoramento de eventos adversos durante todo o período de vacinação. + 7 dias.

As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data de término, gravidade, avaliação de parentesco com a medicação do estudo e medidas tomadas. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário.

A gravidade dos eventos será avaliada na seguinte escala: 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave, 4 = Potencialmente fatal

Todos os eventos adversos graves (SAEs) observados pelos investigadores, membros da equipe de estudo ou relatados pelos pais/responsáveis ​​serão registrados nos CRFs.

Durante todo o período do estudo, Eventos Adversos Graves (SAEs), conforme julgados por um investigador clinicamente qualificado, observados pelo investigador, ou membros da equipe do estudo, ou relatados pelos pais/responsáveis, serão registrados no CRF. As seguintes informações serão registradas: descrição, data de início e data de término, gravidade, avaliação de parentesco com a medicação do estudo e medidas tomadas. Informações de acompanhamento devem ser fornecidas conforme necessário. Todos os SAEs serão registrados nos CRFs, durante toda a duração do estudo. Os participantes com SAEs serão acompanhados por um investigador clinicamente qualificado até a resolução ou o evento ser considerado estável.

Procedimentos de notificação para eventos adversos graves Os formulários desenvolvidos pelo conselho de revisão institucional (IRB) do icddr,b serão usados ​​para relatar todos os EAGs.

Todos os SAEs ocorridos dentro dos 6 meses após a administração da vacina serão relatados ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB), à Diretoria Geral de Administração de Medicamentos (DGDA), ao PI e aos outros investigadores do estudo dentro de 24 horas após a equipe de estudo do local se tornar ciente do evento. Um formulário de relatório mais detalhado será preenchido e enviado no menor prazo do relatório inicial, a todas as partes mencionadas acima. Informações adicionais e adicionais solicitadas (acompanhamento ou correções do caso original) serão detalhadas em formulários de relatórios de segurança subsequentes. Todos os EAGs devem ser relatados ao patrocinador do estudo dentro de 7 dias. Os relatórios resumidos serão submetidos ao icddr,b IRB e DGDA no final do estudo.

Indicação de antitérmicos e analgésicos Antitérmicos serão usados ​​em caso de febre (temperatura axilar >38◦C/100,4◦F ou sente calor ao toque) após a vacinação. Analgésicos serão usados ​​em caso de dor ou desconforto após a vacinação.

Comitê de monitoramento de segurança Um DSMB também será formado para supervisionar o componente de segurança do estudo. Os membros do DSMB não estarão envolvidos no estudo de forma alguma. Além disso, um médico com experiência terapêutica ou relacionada ao estudo relevante será identificado como um monitor de segurança independente (ISM). O ISM não será um investigador deste estudo. Em qualquer circunstância, o ISM identificado seria solicitado a realizar uma avaliação independente da criança apresentada com eventos adversos. Os detalhes da avaliação serão informados ao PI e ao DSMB.

Acompanhamento da gravidez O acompanhamento dos resultados da gravidez será realizado para todas as meninas casadas identificadas durante o acompanhamento de rotina como estando grávidas no momento da vacinação ou engravidando dentro de três meses após a vacinação. Este acompanhamento incluirá visitas mensais até o final da gravidez, ocorrendo o contato final após o parto ou desfecho da gravidez. A partir do oitavo mês de gestação, acompanhamentos semanais adicionais serão realizados por meio de ligações telefônicas. Registraremos informações relacionadas à gravidez, considerando-a um evento clinicamente importante.

Estudo de imunogenicidade Um subconjunto de 600 participantes será inscrito no subestudo de imunogenicidade e terá três visitas de acompanhamento presenciais adicionais no escritório de campo em um mês (D30/+7 dias), em 6 meses ( D180+/-14 dias) e um ano (D365+/-30 dias) após a vacinação. Os primeiros 200 participantes de cada faixa etária (6 meses a <2 anos, 2 a 4 anos, 5 a 15 anos) que derem seu consentimento serão selecionados e inscritos no subestudo de imunogenicidade.

Nessas visitas adicionais, serão realizados os seguintes procedimentos:

Confirmação da continuação da participação no estudo Coleta de sangue (3ml para 6 meses a 4 anos e 5ml para 5 a 15 anos) Confirmação de dados de contato e reiteração de instruções para comparecer às unidades de saúde em caso de febre por ≥2 dias e/ ou temperatura ≥38°C na apresentação.

As informações acima serão registradas no CRF de imunogenicidade. Os pais/responsáveis ​​dos participantes inscritos no estudo de imunogenicidade receberão detalhes das consultas de acompanhamento.

Vigilância para febre entérica A vigilância para febre entérica será realizada no escritório de campo de Maniknagar e no Mugda Medical College and Hospital para todos os residentes elegíveis por idade (de 6 meses a 15 anos) registrados na lista de linha de base. Os participantes com história subjetiva de ≥2 dias de febre e/ou temperatura ≥38°C na apresentação serão inscritos na vigilância. Uma amostra de sangue (3ml) será coletada para cultura microbiológica. Os participantes receberão manejo clínico adequado. Os pacientes com hemocultura positiva serão visitados em casa para confirmar sua identidade e coletar informações sobre sua doença e os pacientes serão solicitados a visitar o escritório de campo se sua condição não melhorar. O tratamento será ajustado conforme necessário, com base em testes laboratoriais.

A equipe do estudo visitará as famílias, incluídas na lista de referência, periodicamente, para lembrá-las de procurar tratamento no escritório local de Maniknagar se seus filhos (vacinados e não vacinados) desenvolverem febre.

Critérios de elegibilidade para inscrição na vigilância passiva

Informações dos participantes, disponíveis no banco de dados de listagem. Os pais/responsáveis ​​estão dispostos e são competentes para fornecer consentimento informado. Para participantes de 11 a 15 anos, o consentimento informado também será considerado Participantes da área de estudo que apresentaram febre com duração ≥2 dias e/ou temperatura ≥38°C na apresentação Participantes de 6 meses a 15 anos no primeiro dia de a campanha de vacinação

Procedimentos laboratoriais

Amostras de vigilância passiva A cultura microbiológica de amostras de sangue coletadas dos participantes inscritos será realizada usando os sistemas BACTEC ou BacT/ALERT no icddr,b Laboratório de Microbiologia Clínica, Imunologia e Diagnóstico Molecular. A sensibilidade e especificidade do método de hemocultura são de 59% e 100%, respectivamente. Os organismos das colônias suspeitas serão identificados pelos testes bioquímicos e a identificação final será feita pelo teste de aglutinação em lâmina com anti-soros específicos para Salmonella (Denka Sieken, Tóquio, Japão). O padrão de suscetibilidade a antibióticos de Salmonella Typhi e Salmonella Paratyphi causadoras de febre entérica será avaliado pelo método de disco-difusão em placa de ágar Mueller-Hinton com discos Oxoid contendo ampicilina, cotrimoxazol, cloranfenicol, azitromicina, ceftriaxona, ciprofloxacina, ácido nalidíxico e cefixima. . O procedimento será realizado seguindo as diretrizes do GCP e procedimentos operacionais padrão. Os resultados desses testes serão registrados no CRF do participante. A cepa isolada será preservada no Laboratório de Imunologia e Vacinologia da Mucosa para posterior análise.

Amostras do estudo de imunogenicidade Amostras de sangue colhidas para o subestudo de imunogenicidade serão transportadas diariamente para o laboratório icddr,b. As amostras serão processadas e armazenadas por equipe de estudo treinada, seguindo procedimentos operacionais padrão (SOP). O soro/plasma será armazenado e usado para medir o anticorpo anti-Vi-IgG usando um kit de ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) disponível comercialmente (VaccZyme, The Binding Site). Este ensaio será realizado de acordo com as instruções do fabricante. Os processos laboratoriais serão conduzidos no Laboratório de Imunologia e Vacinologia da Mucosa do icddr,b.

Retirada de participantes Os pais/responsáveis ​​dos participantes podem retirar o consentimento a qualquer momento. O investigador também pode descontinuar um participante do estudo a qualquer momento se o investigador considerar necessário por qualquer motivo, incluindo: Inelegibilidade (surgida durante o estudo ou retrospectivamente ignorada na triagem) Desvio significativo do protocolo Não conformidade significativa com o regime de tratamento ou requisitos do estudo Um evento adverso ou progressão da doença que resulta na incapacidade de continuar a cumprir os procedimentos e acompanhamento do estudo

Dependendo de quais aspectos os participantes desejam desistir, a retirada resultará na cessação de quaisquer ligações de acompanhamento, visitas ou exames de sangue (conforme aplicável ao subconjunto). Nenhum tratamento adicional é necessário no estudo, portanto, nenhuma ação adicional será necessária. Os pais/responsáveis ​​dos participantes terão a opção de, ao desistir, retirar-se apenas dos procedimentos ativos do estudo (ligações e visitas de acompanhamento), mas permanecer em vigilância passiva para o resultado primário (permitindo-nos acessar seus registros hospitalares e resultados de exames de sangue) , ou retirar-se de todos os contatos do estudo. Dados e amostras de sangue coletados antes do momento da retirada do participante serão mantidos e analisados ​​como parte dos dados do estudo. Um participante que desiste do estudo tem a opção de voltar a envolver-se numa data futura, se assim o desejar. Todos os participantes que se retirarem do estudo receberão informações sobre como voltar a participar do estudo, se assim o desejarem. Os motivos de desistência do estudo, se conhecidos, serão registrados no CRF do participante.

Documentação de origem Cada participante terá uma documentação de origem completa de registros, incluindo CRF, relatórios de laboratório e resultados de testes para todo o período de estudo.

Gerenciamento de dados Os investigadores preencherão o conteúdo dos CRFs dos participantes e todos os dados do estudo serão registrados diretamente em um sistema de Captura Eletrônica de Dados (EDC) (por exemplo, Octalsoft). Dispositivos eletrônicos e cópias impressas de CRFs serão usados ​​para coletar e registrar dados. Os dados serão coletados on-line e carregados regularmente em um servidor em nuvem quando os dispositivos eletrônicos forem trazidos de volta ao escritório central e a Internet confiável estiver disponível. Os CRFs em papel (pCRFs) também estarão disponíveis como backup. Em caso de interrupção da coleta de dados on-line, os pCRFs serão usados ​​para a coleta de dados e os dados serão então inseridos no sistema EDC quando viável.

Os dados de listagem de linha de base serão coletados offline em um dispositivo eletrônico com um banco de dados de aplicativos Android SQLite e SQL Server projetado internamente. O sistema terá algumas verificações lógicas incorporadas no sistema e serão verificadas antes de salvar no servidor. Os dados serão verificados periodicamente usando scripts SQL para detecção de erros. Os erros serão corrigidos pelo usuário e transferidos novamente para o servidor. Uma trilha de auditoria de correção estará sempre disponível no sistema após a correção dos dados. A equipe de gerenciamento de dados manterá backups do banco de dados do SQL Server regularmente e armazenará o backup no desktop, laptop e outros dispositivos removíveis.

Todos os outros CRFs serão projetados e mantidos no sistema EDC, denominado Octalsoft, uma aplicação web segura para construção e gerenciamento de pesquisas e bancos de dados online. As verificações de controle de qualidade do sistema serão realizadas regularmente. Tanto o sistema EDC (dados CRF) quanto o aplicativo Android projetado internamente usarão um banco de dados relacional por meio de uma interface web segura com verificações de dados aplicadas durante a entrada de dados para garantir a qualidade dos dados.

Todos os participantes serão identificados por um número e/ou códigos específicos do ensaio; isso não incluirá nenhuma informação identificável. Algumas informações pessoais serão salvas no aplicativo Android desenvolvido por icddr,b. Somente a equipe de pesquisa do site e os gerentes de dados do patrocinador terão acesso para visualizar as informações pessoais.

A equipe de teste terá acesso ao aplicativo Android projetado internamente e à Octalsoft por meio de um nome de usuário e senha exclusivos. Cada membro da equipe do ensaio terá um nível apropriado de acesso aos CRFs e aos dados coletados, de acordo com suas funções e responsabilidades no ensaio.

Todos os dados dos participantes serão armazenados e mantidos em servidores locais em icddr,b conforme mencionado acima durante o período de teste. Os dados anonimizados serão compartilhados com o patrocinador na Índia. No final do ensaio, todos os dados individualmente identificáveis ​​serão removidos e os dados totalmente anonimizados serão retidos para análise posterior.

Cálculo e resultado do tamanho da amostra Um tamanho de amostra de 515 (103 casos e 412 controles) será necessário neste estudo de desenho caso-controle com teste negativo, assumindo eficácia da vacina de 80%, cobertura vacinal de 65% na população alvo elegível ( 6 meses a 15 anos), 4 controles por caso, largura de precisão de ± 10% (20%) e taxa de erro tipo 1 de 0,05. Considerando a taxa de incidência da febre tifóide de 230 por 100.000 pessoas-ano entre a população não vacinada com idade entre 6 meses e 15 anos, o número alvo de vacinações é de aproximadamente 60.000.

Para atingir o número alvo de vacinados com idades compreendidas entre os 6 meses e os 15 anos (representando ~31% da população total), as crianças elegíveis por idade e a população de todas as faixas etárias serão de ~92.000 e ~297.000, respetivamente.

Análise estatística Para a avaliação da proteção vacinal, será utilizado um modelo de regressão logística condicional, considerando o status de caso-controle correspondente como o desfecho e o status de vacinação e covariáveis ​​selecionadas como variáveis ​​independentes, tomando o não recebimento da vacina como a categoria de referência para avaliação de proteção vacinal. As razões de probabilidade para as associações entre vacinação e febre tifóide serão estimadas pela exponenciação do coeficiente de vacinação do modelo ajustado, e o erro padrão do coeficiente será utilizado para calcular intervalos de confiança de 95% para o efeito estimado. A eficácia da proteção será calculada como [(1 - razão de chances) X 100%]. O limite de significância estatística será considerado em P<0,05.

Análise de dados de imunogenicidade e segurança Os títulos médios geométricos (GMT) e a taxa de soroconversão (aumento ≥4 vezes do título de anticorpo anti-Vi-IgG induzido no dia 30 em comparação com o dia 0 antes da vacinação) do título de anticorpo anti-Vi-IgG serão calculado. A análise de covariância será usada para ajustar os desequilíbrios nos títulos iniciais.