Neoadjuvant Folfox-kemoterapi til tyktarmskræft: langvarig kemoterapi-induceret perifer neuropati og indflydelse på livskvalitet (NEOCIPN-COLON)

Indledning. Kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) er en almindelig og svækkende bivirkning, som mange kræftpatienter har, der får neurotoksiske midler, såsom oxaliplatin. CIPN kan manifestere sig som følelsesløshed, prikken og neuropatisk smerte, hvilket betydeligt forringer patienters livskvalitet (QOL). Mens den akutte udvikling af CIPN under kemoterapibehandling er veldokumenteret, forstås den langsigtede persistens og sværhedsgraden af ​​CIPN-symptomer efter afslutningen af ​​terapi mindre.

Den relativt nye tilgang til behandling af patienter med lokalt avanceret tyktarmskræft involverer start med neoadjuvant (præoperativ) kemoterapiregimer indeholdende oxaliplatin, såsom FOLFOX, efterfulgt af definitiv kirurgisk resektion og potentielt yderligere adjuvans kemoterapi. Denne strategi har vist sig at være ikke-inferiør for mere etableret adjuvans (postoperativ) kemoterapi i henhold til resultaterne af flere kliniske forsøg. Imidlertid er virkningen af ​​denne langsigtede CIPN på patientrapporterede resultater og QoL i indstillingen af ​​neoadjuvant kemoterapi ikke blevet undersøgt grundigt.

Derudover er der interesse for at undersøge, om ændring af sekvensen af ​​neoadjuvant og adjuvans kemoterapiregimer potentielt kan afbøde sværhedsgraden af ​​CIPN. Specifically, a hypothesis can be made that delivering a reduced volume of oxaliplatin-containing chemotherapy (6 cycles of neoadjuvant FOLFOX) followed by a break for surgery, with only selective use of additional adjuvant chemotherapy based on response, may result in less cumulative neurotoxicity and improved long-term CIPN outcomes compared to the standard approach of administering the full course of Kemoterapi efter operationen.

Det primære mål med denne observationsundersøgelse var at karakterisere den langsigtede sværhedsgrad af CIPN-symptomer og den tilknyttede påvirkning af QOL hos patienter med lokalt avanceret tyktarmskræft, der modtog neoadjuvant folfox-kemoterapi, efterfulgt af kirurgisk resektion og responsafhængig adjuvant kemoterapi.

Undersøgelsesdesign og deltagere. Dette var en enkelt-center, potentiel observationsundersøgelse udført på et akademisk medicinsk center. Voksne patienter (≥18 år) med histologisk bekræftet, lokalt avanceret adenocarcinom af tyktarmen (klinisk fase III eller højrisiko fase II) var berettiget til tilmelding. Nøgleindeslutningskriterier omfattede en østlig kooperativ onkologisk gruppe (ECOG) ydelsesstatus på 0-1, tilstrækkelig organfunktion og ingen tidligere systemisk kemoterapi eller strålebehandling.

Kvalificerede patienter blev tilmeldt og modtaget 6 cyklusser af neoadjuvant folfox -kemoterapi. Folfox bestod af oxaliplatin 85 mg/m2 IV på dag 1, leucovorin 400 mg/m2 IV på dag 1 og 5-fluorouracil 400 mg/m2 IV bolus på dag 1 efterfulgt af 2400 mg/m2 kontinuerlig IV-infusion over 46 timer, hver 2 uge.

Efter at have afsluttet seks cyklusser af neoadjuvant folfox -kemoterapi, gennemgik patienter en definitiv kirurgisk resektion af deres primære tumor. For dem, der opnåede en gunstig patologisk respons (defineret som PT0-2N0M0 eller PT3N0M0 uden risikofaktorer), blev der ikke administreret yderligere adjuvans kemoterapi efter kirurgi. I tilfælde af PT3N0M0 Med tilstedeværelsen af ​​risikofaktorer modtog patienter imidlertid 3 måneders adjuvans capecitabin. Patienter med en dårlig patologisk respons blev tilbudt yderligere seks cykler med adjuvans -folfox -kemoterapi.

Vurdering af CIPN. I løbet af behandlingen gennemgik patienter kliniske vurderinger for udvikling af CIPN. Under behandlingen udførte en læge en neurologisk undersøgelse og klassificerede sværhedsgraden af ​​CIPN ved hjælp af National Cancer Institute fælles terminologikriterier for bivirkninger (NCI CTCAE) version 4.0. Dette standardiserede klassificeringssystem klassificerer CIPN fra grad 1 (mild) til klasse 4 (livstruende).

I mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​platinholdig kemoterapibehandling afsluttede patienter den funktionelle vurdering af kræftterapi/gynækologisk onkologisk gruppe-neurotoksicitet (FACT-GOG-NTX) spørgeskema. Fact-GOG-NTX er et valideret, patientrapporteret resultatmål, der evaluerer sværhedsgraden af ​​CIPN-symptomer og deres indflydelse på daglig funktion og QOL.

Det primære slutpunkt for denne observationsundersøgelse var vurdering af den langsigtede sværhedsgrad af CIPN og dens indflydelse på QOL, målt ved Fact-GOG-NTX-spørgeskemaet. Det sekundære mål var vurdering af sammenhæng mellem forskellige risikofaktorer (ældre alder (> 65 år), diabetes, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus, kropsmasseindeks (BMI)> 25 og højere kumulativ oxaliplatindosis; kolde temperaturer under behandlingen) og sværhedsgraden af ​​langvarig CIPN.

Statistiske overvejelser. Beskrivende statistikker blev anvendt til at opsummere egenskaber hos patienter. Forbindelser mellem risikofaktorer og ACIPN-sværhedsgrad blev evalueret under anvendelse af chi-kvadratiske tests. To-halede Mann-Whitney U-test blev anvendt til at vise signifikante forskelle i langsigtede CIPN-resultater og QOL-scoringer mellem patientgrupper. Pearson og Spearman -korrelationer blev brugt til at evaluere sammenhænge mellem risikofaktorer og CIPN -sværhedsgrad. Statistisk signifikans blev sat til P <0,05. Statistiske analyser blev udført under anvendelse af JASP (version 0.18.3), en open source statistisk softwarepakke (JASP Team, 2024) eller GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, USA).

Resultater. Mellem marts 2021 og februar 2024 blev i alt 54 patienter inkluderet og vurderet af klinikere til akut CIPN under behandlingen. 45 af disse patienter leverede komplette Fact-GOG-NTX-spørgeskema-data for den langsigtede CIPN-vurdering, og 40 blev inkluderet i QOL-analysen.