Neoadjuvante folfox chemotherapie voor darmkanker: langdurige chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie en impact op de kwaliteit van leven (NEOCIPN-COLON)

Invoering. Door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) is een veel voorkomende en slopende bijwerking die wordt ervaren door veel kankerpatiënten die neurotoxische middelen zoals oxaliplatine krijgen. CIPN kan zich manifesteren als gevoelloosheid, tintelingen en neuropathische pijn, waardoor de kwaliteit van leven van patiënten aanzienlijk wordt aangetast (QOL). Hoewel de acute ontwikkeling van CIPN tijdens de behandeling van chemotherapie goed is gedocumenteerd, wordt de langdurige persistentie en ernst van CIPN-symptomen na voltooiing van therapie minder begrepen.

De relatief nieuwe benadering van de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde darmkanker omvat het starten van behandeling met neoadjuvante (pre-operatieve) chemotherapie-regimes die oxaliplatine bevatten, zoals folfox, gevolgd door definitieve chirurgische resectie en mogelijk aanvullende adjuvante chemotherapie. Deze strategie is niet-inferieur gebleken aan meer gevestigde adjuvante (postoperatieve) chemotherapie, volgens de resultaten van verschillende klinische onderzoeken. De impact van deze langdurige CIPN op de door de patiënt gerapporteerde resultaten en QOL bij de setting van neoadjuvante chemotherapie is echter niet grondig onderzocht.

Bovendien is er interesse om te onderzoeken of het wijzigen van de volgorde van neoadjuvante en adjuvante chemotherapieregimes mogelijk de ernst van CIPN zou kunnen verminderen. In het bijzonder kan een hypothese worden gemaakt dat het leveren van een verminderd volume van oxaliplatine-bevattende chemotherapie (6 cycli van neoadjuvante Folfox) gevolgd door een pauze voor chirurgie, met alleen selectief gebruik van extra adjuvante chemotherapie op basis van de respons, kan leiden tot minder cumulatieve neurotoxiciteit en verbeterde langetermijncipn-uitkomsten die de standaardbenadering van het beheer van de volledige verloop van chemotherapie kunnen leiden na surgregatie.

Het primaire doel van dit observationele onderzoek was het karakteriseren van de ernst op lange termijn van CIPN-symptomen en de bijbehorende impact op QOL bij patiënten met lokaal gevorderde darmkanker die neoadjuvante folfox chemotherapie kregen, gevolgd door chirurgische resectie en responsafhankelijke adjuvante chemotherapie.

Studieontwerp en deelnemers. Dit was een single-center, prospectieve observationele studie uitgevoerd in een academisch medisch centrum. Volwassen patiënten (≥18 jaar oud) met histologisch bevestigd, lokaal geavanceerd adenocarcinoom van de dikke darm (klinische stadium III of hoog-risico stadium II) kwamen in aanmerking voor inschrijving. Belangrijkste inclusiecriteria omvatten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1, adequate orgaanfunctie en geen eerdere systemische chemotherapie of radiotherapie.

In aanmerking komende patiënten werden ingeschreven en ontvingen 6 cycli van neoadjuvante folfox chemotherapie. Folfox bestond uit oxaliplatine 85 mg/m2 IV op dag 1, leucovorine 400 mg/m2 IV op dag 1, en 5-fluorouracil 400 mg/m2 IV bolus op dag 1 gevolgd door 2400 mg/m2 continue IV-infusie gedurende 46 uur, elke 2 weken.

Na het voltooien van zes cycli van neoadjuvante folfox -chemotherapie, ondergingen patiënten een definitieve chirurgische resectie van hun primaire tumor. Voor degenen die een gunstige pathologische respons bereikten (gedefinieerd als PT0-2N0M0 of PT3N0M0 zonder risicofactoren), werd geen aanvullende adjuvante chemotherapie toegediend na de operatie. In gevallen van Pt3N0M0 met de aanwezigheid van risicofactoren ontvingen patiënten echter 3 maanden adjuvante capecitabine. Patiënten met een slechte pathologische respons werden nog eens zes cycli van adjuvante folfox -chemotherapie aangeboden.

Beoordeling van CIPN. Tijdens de behandeling ondergingen patiënten klinische beoordelingen voor de ontwikkeling van CIPN. Tijdens de behandeling heeft een arts een neurologisch onderzoek uitgevoerd en de ernst van CIPN beoordeeld met behulp van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Idental Events (NCI CTCAE) versie 4.0. Dit gestandaardiseerde beoordelingssysteem classificeert CIPN van graad 1 (mild) naar graad 4 (levensbedreigend).

Minimaal 3 maanden na het einde van de platina-bevattende chemotherapiebehandeling voltooiden patiënten de functionele beoordeling van kankertherapie/gynaecologische oncologiegroep-neurotoxiciteit (FACT-GOG-NTX) vragenlijst. De feiten-GOG-NTX is een gevalideerde, door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat die de ernst van CIPN-symptomen en hun impact op het dagelijkse functioneren en QOL evalueert.

Het primaire eindpunt van deze observationele studie was de beoordeling van de ernst van de langetermijn van CIPN en de impact ervan op de kwaliteit van leven, zoals gemeten door de feiten-GOG-NTX-vragenlijst. Het secundaire doelwit was de beoordeling van de correlatie tussen verschillende risicofactoren (oudere leeftijd (> 65 jaar), diabetes, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus, body mass index (BMI)> 25 en hogere cumulatieve oxaliplatinedosis; koude temperaturen) en de ernst van de langetermijncipn.

Statistische overwegingen. Beschrijvende statistieken werden gebruikt om de kenmerken van patiënten samen te vatten. Associaties tussen risicofactoren en ACIPN-ernst werden geëvalueerd met behulp van chi-kwadraat tests. Tweezijdige Mann-Whitney U-tests werden gebruikt om significante verschillen in CIPN-resultaten op lange termijn en QOL-scores tussen patiëntengroepen te vertonen. Pearson- en Spearman -correlaties werden gebruikt om associaties tussen risicofactoren en CIPN -ernst te evalueren. Statistische significantie werd vastgesteld op p <0,05. Statistische analyses werden uitgevoerd met JASP (versie 0.18.3), een open-source statistisch softwarepakket (JASP Team, 2024) of GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, VS).

Resultaten. Tussen maart 2021 en februari 2024 werden in totaal 54 patiënten opgenomen en beoordeeld door clinici voor acute CIPN tijdens de behandeling. 45 van deze patiënten verstrekt volledige feiten-GOG-NTX-vragenlijstgegevens voor de langetermijn-CIPN-beoordeling en 40 werden opgenomen in de QOL-analyse.