Neoadjuwantowa chemioterapia folfox dla raka okrężnicy: długoterminowa neuropatia obwodowa indukowana chemioterapią i wpływ na jakość życia (NEOCIPN-COLON)

Wstęp. Neuropatia obwodowa indukowana przez chemioterapię (CIPN) jest powszechnym i wyniszczającym działaniem ubocznym doświadczonym przez wielu pacjentów z rakiem otrzymującym czynniki neurotoksyczne, takie jak oksaliplatyna. CIPN może przejawiać się jako drętwienie, mrowienie i ból neuropatyczny, znacznie upośledzając jakość życia pacjentów (QOL). Podczas gdy ostry rozwój CIPN podczas chemioterapii jest dobrze udokumentowany, długoterminowe trwałość i nasilenie objawów CIPN po zakończeniu terapii jest mniej zrozumiane.

Stosunkowo nowe podejście do leczenia pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem okrężnicy obejmuje rozpoczęcie leczenia neoadiuwantowym (przedoperacyjnym) schematami chemioterapii zawierającymi oksaliplatynę, takimi jak folfox, a następnie ostateczną resekcję chirurgiczną i potencjalnie dodatkową chemioterapię uzupełniającą. Strategia ta okazała się nietrwana do bardziej ustalonej chemioterapii adiuwantowej (pooperacyjnej), zgodnie z wynikami kilku badań klinicznych. Jednak wpływ tego długoterminowego CIPN na wyniki zgłoszone przez pacjenta i QOL w warunkach chemioterapii neoadjuwantowej nie został dokładnie zbadany.

Ponadto istnieje zainteresowanie badaniem, czy modyfikacja sekwencji neoadjuwantowych i uzupełniających schematów chemioterapii może potencjalnie złagodzić nasilenie CIPN. W szczególności można wprowadzić hipotezę, że dostarczanie zmniejszonej objętości chemioterapii zawierającej oksaliplatynę (6 cykli neoadjuwantowej folfox), a następnie przerwy na operację, przy selektywnym stosowaniu dodatkowej chemioterapii uzupełniającej opartej na reakcji, może spowodować mniej skumulowaną neurotoksyczność i poprawić długoterminowe wyniki CIPN.

Głównym celem tego badania obserwacyjnego było scharakteryzowanie długoterminowego nasilenia objawów CIPN i związanego z tym wpływu na QOL u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem okrężnicy, którzy otrzymali chemioterapię folfoksu neoadjuwantowego, a następnie chirurgiczną resekcję i zależną od odpowiedzi chemioterapię adiuwantową.

Projekt badania i uczestnicy. Było to jednoosadne, prospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w akademickim centrum medycznym. Dorośli pacjenci (≥18 lat) z potwierdzonym histologicznie, lokalnie zaawansowanym gruczolakorakiem okrężnicy (stadium kliniczne III lub stadium II wysokiego ryzyka) kwalifikowali się do zapisania się. Kluczowe kryteria włączenia obejmowały status wydajności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG), odpowiedniej funkcji narządów i brak wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej lub radioterapii.

Kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni i otrzymali 6 cykli neoadjuwantowej chemioterapii folfox. Folfox składał się z oksaliplatyny 85 mg/m2 IV w dniu 1, leukoworyny 400 mg/m2 IV w dniu 1 i 5-fluorouracyl 400 mg/m2 IV bolusa w dniu 1, a następnie 2400 mg/m2 ciągłego infuzji IV w ciągu 46 godzin, co 2 tygodnie.

Po ukończeniu sześciu cykli neoadjuwantowej chemioterapii folfox, pacjenci przeszli ostateczną chirurgiczną resekcję pierwotnego guza. Dla tych, którzy osiągnęli korzystną odpowiedź patologiczną (zdefiniowaną jako PT0-2N0M0 lub PT3N0M0 bez czynników ryzyka), nie podano dodatkowej chemioterapii uzupełniającej po operacji. Jednak w przypadkach PT3N0M0 z obecnością czynników ryzyka, pacjenci otrzymali 3 miesiące uzupełniającej kapecytabiny. Pacjentom ze słabą odpowiedzią patologiczną zaproponowano dodatkowe sześć cykli adiuwantowej chemioterapii folfox.

Ocena CIPN. W trakcie leczenia pacjenci przeszli oceny kliniczne w zakresie rozwoju CIPN. Podczas leczenia lekarz przeprowadził badanie neurologiczne i ocenił nasilenie CIPN przy użyciu wspólnych kryteriów terminologii National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) wersja 4.0. Ten znormalizowany system oceniania klasyfikuje CIPN od klasy 1 (łagodny) do klasy 4 (zagrażający życiu).

Co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia chemioterapii zawierającej platynę, pacjenci zakończyli funkcjonalną ocenę terapii przeciwnowotworowej/ginekologii onkologii-neurotoksyczności (FACT-GOG-NTX). FACT-GOG-NTX jest zatwierdzoną, zgłoszoną przez pacjenta miary wyniku, która ocenia nasilenie objawów CIPN i ich wpływ na codzienne funkcjonowanie i QOL.

Głównym punktem końcowym tego badania obserwacyjnego była ocena długoterminowej nasilenia CIPN i jego wpływu na QOL, mierzoną w kwestionariuszu FACT-GOG-NTX. Drugim celem była ocena korelacji między różnymi czynnikami ryzyka (starszy wiek (> 65 lat), cukrzycą, wschodnią grupą onkologiczną (ECOG) Status wydajności, wskaźnik masy ciała (BMI)> 25 i wyższa kumulatywna dawka szczawiki; niskie temperatury podczas leczenia) i ciężkość długoterminowego CIPN.

Względy statystyczne. Statystyki opisowe zastosowano do podsumowania cech pacjentów. Związki między czynnikami ryzyka a nasileniem ACIPN oceniono za pomocą testów chi-kwadrat. Dwustronne testy U Manna-Whitneya zastosowano do wykazania znaczących różnic w długoterminowych wynikach CIPN i wynikach QOL między grupami pacjentów. Korelacje Pearsona i Spearmana zastosowano do oceny powiązań między czynnikami ryzyka a ciężkością CIPN. Istotność statystyczną ustalono na p <0,05. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu JASP (wersja 0.18.3), pakietu oprogramowania statystycznego typu open source (JASP Team, 2024) lub GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, Kalifornia, USA).

Wyniki. Między marcem 2021 r. Do lutego 2024 r. Uwzględniono w sumie 54 pacjentów i oceniono przez klinicystów pod kątem ostrego CIPN podczas leczenia. 45 z tych pacjentów dostarczyło pełnych danych dotyczących kwestionariusza FACT-GOG-NTX do długoterminowej oceny CIPN, a 40 zostało uwzględnionych w analizie QOL.